Η χημική ένωση του μήνα

 [Νοέμβριος 2013]

Επιμέλεια σελίδας:

Θανάσης Βαλαβανίδης, Καθηγητής - Κωνσταντίνος Ευσταθίου, Καθηγητής

Γενικά για την ακεταλδεΰδη [Αναφ. 1]

Η ακεταλδεΰδη (acetaldehyde), CH3CHO, ή αιθανάλη (ethanal, συστηματική ονομασία κατά IUPAC) είναι η απλούστερη αλδεΰδη μετά το πρώτο μέλος της ομόλογης σειράς τη φορμαλδεΰδη, HCHO. Πρόκειται για ένα εξαιρετικά πτητικό υγρό (σ.ζ. 20,2ºC) με δριμεία, ερεθιστική οσμή και δακρυγόνους ιδιότητες. Ωστόσο, η ακεταλδεΰδη σε πολύ αραιές συγκεντρώσεις στην ατμόσφαιρα έχει μια φρουτώδη και όχι δυσάρεστη οσμή, που θυμίζει "χτυπημένο" μήλο.

Η ακεταλδεΰδη αποτελεί χημική ουσία πρώτης γραμμής, δηλαδή αποτελεί την πρώτη ύλη για τη σύνθεση πλήθους άλλων χρήσιμων χημικών ουσιών. Η ποσότητα ακεταλδεΰδης που παρασκευάζεται ετησίως συνολικά ξεπερνάει το ένα εκατομμύριο τόννους και χρησιμοποιείται σχεδόν στο σύνολό της για τη σύνθεση άλλων οργανικών προϊόντων, αφού οι χρήσεις της ίδιας της ακεταλδεΰδης είναι ουσιαστικώς ανύπαρκτες.

Η ακεταλδεΰδη είναι το προϊόν ήπιας οξείδωσης της αιθανόλης και αποτελεί το πρώτο προϊόν μεταβολισμού της στο ήπαρ μετά τη λήψη αλκοολούχων ποτών. Στην ακεταλδεΰδη που δεν "πρόλαβε" να μεταβολισθεί προς αβλαβή οξικά ιόντα οφείλονται όλα τα δυσάρεστα παρεπόμενα συμπτώματα από την κατανάλωση υπερβολικής ποσότητας αλκοολούχων ποτών, δηλ. μια γενική αδυναμία, κόπωση, πονοκέφαλοι και ναυτία, μια κατάσταση γνωστή ως 'hangover' (στην καθομιλουμένη αυτό που αναφέρεται συνήθως ως 'βαρύ κεφάλι').

Η οσμή της ακεταλδεΰδης είναι δυσάρεστη, δριμεία και προκαλεί δάκρυα. Ωστόσο, σε μικρές συγκεντρώσεις έχει μια φρουτώδη οσμή που θυμίζει χαλασμένο μήλο.

Ακεταλδεΰδη συναντάται σε ίχνη στην ατμόσφαιρα, αλλά και σε μεγαλύτερες ποσότητες και στον καπνό καύσης ξύλων, όπως και στον καπνό του τσιγάρου, αφού αποτελεί ένα από τα κύρια συστατικά της ατελούς καύσης οργανικής ύλης και ένα από τα συστατικά του καπνού που προκαλούν ερεθισμό ("τσούξιμο") στα μάτια.

Ιστορία της ακεταλδεΰδης. Η ακεταλδεΰδη για πρώτη φορά παρατηρήθηκε, χωρίς όμως να απομονωθεί σε καθαρή κατάσταση, από τον Σουηδό φαρμακοποιό - χημικό Carl Wilhelm Scheele (1742-1786), διάσημο για τις μελέτες του σε πλήθος ανόργανων (κυρίως) και οργανικών ουσιών, μελέτες που στο τέλος τον οδήγησαν σε πρόωρο θάνατο, αφού θεωρούσε επιστημονική υποχρέωσή του να περιγράφει με ακρίβεια την οσμή και τη γεύση κάθε ουσίας που εξέταζε.

Το 1774, ο Scheele συνέγραψε μια μελέτη με τίτλο "Om Brunsten eller Magnesia nigra och dess egenskaper", δηλ. πάνω στις ιδιότητες της "μαύρης μαγνησίας", ονομασία που είχε δοθεί στο ορυκτό πυρολουσίτη (σχεδόν καθαρό MnO2) από τον Ρωμαίο φυσιοδίφη Πλίνιο. Στη μελέτη αυτή ο Scheele περιγράφει τις χημικές ιδιότητες του ορυκτού. Εκεί αναφέρει ότι θέρμανση του ορυκτού με "πνεύμα του άλατος" (spiritus salis, HCl) ή "πνεύμα του βιτριολίου" (spiritus vitrioli, Η2SO4) μαζί με "πνεύμα του οίνου" (Alkohol vini, αιθανόλη) σε κλειστό δοχείο δεν προκαλούσε την έκλυση κάποιου αερίου, αλλά δημιουργούσε προϊόν με οσμή "αιθέρα του νίτρου" (aether nitri), δηλ. του προϊόντος της αντίδρασης νιτρικού οξέος και αιθανόλης (δηλ. μίγμα νιτρικού εστέρα της αιθανόλης και ακεταλδεΰδης).

Λεπτομερέστερες μελέτες πάνω στη νέα αυτή ουσία πραγματοποίησαν το 1800 οι Γάλλοι χημικοί Antoine François, comte de Fourcroy (1755-1809, συνεργάτης του Lavoisier) και Louis Nicolas Vauquelin (1763-1829), που είναι γνωστότερος για την ανακάλυψη του χρωμίου και βηρυλλίου.

Το 1821, ο Γερμανός χημικός  Johann Wolfgang Döbereiner (1780-1849), γνωστός για τις μελέτες του πάνω στην περιοδικότητα των ιδιοτήτων των χημικών στοιχείων και τις καταλυτικές ιδιότητες του λευκοχρύσου, παρουσίασε μια μελέτη πάνω στο προϊόν της οξείδωσης της αλκοόλης από χρωμικό οξύ. Στη μελέτη αυτή αναφέρεται σε έναν "νέο αιθέρα" (Neuer Aether), του οποίου προσδιόρισε με ικανοποιητική ακρίβεια την περιεκτικότητα σε C, H και Ο και τελικά τον ονόμασε "Sauerstoffäther", δηλ. αιθέρα του οξυγόνου ή οξυ-αιθέρα. Το 1832, ο Döbereiner ανακοίνωσε την παρασκευή αυτής της νέας ένωσης με διαβίβαση ατμών αιθανόλης και αέρα πάνω από μαύρο λευκόχρυσο, δηλ. λευκόχρυσο σε εξαιρετικά λεπτό διαμερισμό.

Το 1835, ο Γερμανός χημικός Justus von Liebig (1803-1873), διάσημος για τις μελέτες του πάνω στις οργανικές ενώσεις του αζώτου και την εισαγωγή των λιπασμάτων στη γεωργία, ονόμασε την νέα ουσία αλδεΰδη, ονομασία προερχόμενη από τη συνένωση των αρχικών των λατινικών λέξεων alcohol dehydrogenatus (αφυδρογονωμένη αλκοόλη): "Je le décrirai dans ce mémoire sous le nom d' aldehyde; ce nom est formé de alcool dehydrogenatus" [Αναφ. 1δ]. Λίγο αργότερα μετονομάστηκε σε ακεταλδεΰδη (από το τελικό προϊόν οξείδωσής της: acidum aceticum, οξικό οξύ) για να διακριθεί από τις άλλες αλδεΰδες, που στο μεταξύ είχαν παρασκευασθεί από άλλες αλκοόλες.

Carl Wilhelm Scheele (1742-1786)	Antoine François  (1755-1809)	Louis Nicolas Vauquelin (1763-1829)	Johann Wolfgang Döbereiner  (1780-1849)	Justus von Liebig (1803-1873)

Σύνθεση της ακεταλδεΰδης

Εργαστηριακή σύνθεση [Αναφ. 2]. Η σύνθεση της ακεταλδεΰδης στο εργαστήριο είναι απλούστατη και αποτελεί μια από τις ευκολότερες ασκήσεις οργανικής σύνθεσης σε λύκεια και πανεπιστήμια. Βασίζεται στην οξείδωση της αιθανόλης από ένα διχρωμικό άλας (συνήθως διχρωμικό νάτριο) σε ισχυρώς όξινο διάλυμα (10-20% Η2SO4) και η συνολική αντίδραση είναι:

Η αντίδραση πραγματοποιείται είτε με σταδιακή προσθήκη μίγματος διχρωμικών-θειικού οξέος σε αιθανόλη, είτε αντίστροφα, είτε με σταδιακή προσθήκη θειικού οξέος σε μίγμα αιθανόλης - πυκνού διαλύματος διχρωμικών. Η αντίδραση είναι εξώθερμη και ουσιαστικά δεν απαιτεί εξωτερική θέρμανση. Από εκεί και πέρα η αντίδραση ελέγχεται από τον ρυθμό εισαγωγής ενός των αντιδρώντων στην αποστακτική συσκευή μέσω διαχωριστικής χοάνης. Η ακεταλδεΰδη πρέπει να απομακρύνεται αμέσως από το οξειδωτικό μίγμα διχρωμικών - θειικού οξέος για να αποφευχθεί η περαιτέρω οξείδωσή της προς οξικό οξύ.

Κατά την αντίδραση το πορτοκαλόχρωμο διάλυμα στη των διχρωμικών ιόντων, σταδιακά μετατρέπεται σε σμαραγδοπράσινο λόγω των σχηματιζόμενων ιόντων Cr(III). Το χαμηλό σημείο ζέσεως της ακεταλδεΰδης (20,2ºC) επιβάλλει την ψύξη της φιάλη συλλογής του αποστάγματος με μίγμα πάγου-άλατος.

Αριστερά: Βαγόνι μεταφοράς δεξαμενής ακεταλδεΰδης. Δεξιά: Φιάλη με ακεταλδεΰδη. Οι φιάλες του αντιδραστηρίου πρέπει κατά το δυνατόν να είναι γεμάτες για να αποφεύγεται η αλλοίωση της ένωσης από το υπερκείμενο ατμοσφαιρικό οξυγόνο. Η αλλοιωμένη ακεταλδεΰδη αποκτά σταδιακά ένα σκούρο κίτρινο χρώμα

Η λαμβανόμενη ακεταλδεΰδη περιέχει μικρές ποσότητες αιθανόλης και της αντίστοιχης ακετάλης (ένωση ακεταλδεΰδης - αιθανόλης) και συνήθως η καθαρότητά της είναι κατάλληλη για περαιτέρω συνθετική χρήση.

Εάν απαιτείται ακεταλδεΰδη εξαιρετικής καθαρότητας, ο καθαρισμός της επιτυγχάνεται μέσω του σχηματισμού της κρυσταλλικής ένωσης ακεταλδεΰδης - αμμωνίας, γνωστή ως αλδεϋδαμμωνία, και στη διάσπασή της προς ακεταλδεΰδη με οξύ.

Λόγω της μεγάλης πτητικότητάς της, η καθαρή ακεταλδεΰδη πρέπει να φυλάσσεται σε καλά σφραγισμένες φιάλες και απουσία οξυγόνου και υγρασίας. 'Ιχνη αλκαλικών ή όξινων ακαθαρσιών επιφέρουν την αλλοίωσή της μέσω συμπύκνωσής της. Υψηλής καθαρότητας ακεταλδεΰδη διατίθεται συνήθως σε μικρές ποσότητες σε αμπούλες, των οποίων το περιεχόμενο χρησιμοποιείται στο σύνολό του όταν αυτές ανοιχθούν.

Βιομηχανική σύνθεση [Αναφ. 3]. Μια παλαιότερη βιομηχανική σύνθεση της ακεταλδεΰδης, η οποία έχει ξεπεραστεί πλέον από τη σύγχρονη μέθοδο Wacker που περιγράφεται παρακάτω, βασιζόταν στην εφυδάτωση του ακετυλενίου σε θερμό αραιό διάλυμα θειικού οξέος (αντίδραση Kucherov) παρουσία αλάτων του υδραργύρου. Το ακετυλένιο αντιδρά με το νερό παρέχοντας προς βινυλική αλκοόλη (αιθενόλη: μη απομονώσιμη ουσία), η οποία υπόκειται σε άμεσο ταυτομερισμό προς ακεταλδεΰδη σύμφωνα με τις αντιδράσεις:

Η παραπάνω αντίδραση διαπιστώθηκε και μελετήθηκε από τον Ρώσο χημικό Mikhail Kucherov (1850-1911) το 1881. Η αντίδραση αυτή είναι "κλασσική" κατά το ότι αποτελεί τμήμα της "γέφυρας" που συνδέει τον ανόργανο κόσμο με τον οργανικό. 'Ετσι, από καθαρά ανόργανα συστατικά (CaO + C) συντίθεται ανθρακασβέστιο (CaC2), το οποίο υδρολυόμενο παρέχει ακετυλένιο. Με εφυδάτωση του ακετυλενίου παράγεται ακεταλδεΰδη και από αυτήν ένα πλήθος άλλων οργανικών ουσιών.

Αν και η βιομηχανική παραγωγή ακεταλδεΰδης με εφυδάτωση του ακετυλενίου είχε μεγάλη βιομηχανική σημασία μέχρι περίπου τα μέσα του 20ου αιώνα, ουσιαστικά δεν χρησιμοποιείται πλέον. Ως πρώτη ύλη το ακετυλένιο δεν μπορεί να ανταγωνισθεί σε κόστος το πάμφθηνο αιθυλένιο, το οποίο διατίθεται σε τεράστιες ποσότητες ως παραπροϊόν της ατμοπυρόλυσης (steam cracking) του αργού πετρελαίου (βλ. Χημική ένωση του μήνα: Αιθυλένιο). 'Ετσι, σήμερα η κύρια μέθοδος βιομηχανικής σύνθεσης της ακεταλδεΰδης βασίζεται στην ομοιογενή καταλυτική οξείδωση του αιθυλενίου (μέθοδος Wacker). Η αντίδραση καταλύεται από άλατα παλλαδίου και χαλκού και πραγματοποιείται σε αντιδραστήρες από τιτάνιο, σε θερμοκρασία 50-130°C και πιέσεις 3-10 atm και έχει τη συνολική μορφή:

Σε περιπτώσεις που διατίθεται αιθανόλη σε χαμηλές τιμές και οι απαιτούμενες ποσότητες ακεταλδεΰδης για περαιτέρω χρήση είναι σχετικά μικρές, τότε οικονομικώς συμφέρουσα είναι η άμεση αφυδρογόνωση της αιθανόλης, η οποία καταλύεται από επιχαλκωμένα μέταλλα (Zn, Co, Cr). Η αντίδραση είναι ενδόθερμη και παρέχει ως παραπροϊόν χημικώς ή ενεργειακώς αξιοποιήσιμο υδρογόνο. Ισοδύναμα, μπορεί να πραγματοποιηθεί μερική οξείδωση της αιθανόλης από το ατμοσφαιρικό οξυγόνο, με μια εξώθερμη αντίδραση που καταλύεται από τον άργυρο (χρησιμοποιούνται πλέγματα Ag):

'Αλλες μέθοδοι. Η ακεταλδεΰδη εμφανίζεται ως προϊόν σε πλήθος αντιδράσεων βιομηχανικού ή εργαστηριακού ενδιαφέροντος. Ωστόσο, σε καμιά περίπτωση δεν μπορούν να θεωρηθούν αυτές ως πρακτικές μέθοδοι σύνθεσης της ακεταλδεΰδης. Θα ήταν παράλογο να προταθεί σύνθεση μιας πάμφθηνης χημικής ένωσης με χρήση δαπανηρών αντιδραστηρίων. Ορισμένες από αυτές είναι καταλληλότερες για τη σύνθεση υψηλότερων αλδεϋδών ή για την εισαγωγή της αλδεϋδικής ομάδας σε άλλες ενώσεις. Ενδεικτικά αναφέρονται ορισμένες από αυτές:

- Καταλυτική οξείδωση πετροχημικών όπως το αιθάνιο και το αιθυλοβενζόλιο (παραπροϊόν παραγωγής φαινόλης): 

CH₃CH₃  +  O₂    CH₃CHO  +  H₂O           C₆H₅CH₂CH₃  +  O₂    C₆H₅OH  +  CH₃CHO

- Αντίδραση μεταξύ οργανομαγνησιακών ενώσεων (αντιδραστήρια Grignard) και μυρμηκικών εστέρων ή ορθομυρμηκικών εστέρων (γενική μέθοδος εισαγωγής της αλδεϋδικής ομάδας):

CH₃MgI  +  HCOOC₂H₅  CH₃CHO  +  C₂H₅OMgI         CH₃MgI  +  HC(OC₂H₅)₃  CH₃CH(OC₂H₅)₃  +  C₂H₅OMgI         CH₃CH(OC₂H₅)₃  +  H₂O  CH₃CHO  +  2 C₂H₅OH

- Οζονόλυση 2-βουτενίου:

- Διάσπαση 2,3-βουτανοδιόλης με υπεριωδικά ιόντα (αντίδραση Malaprade):

CH₃CH(OH)CH(OH)CH₃  +  IO₄^-        2 CH₃CHO +  ΙΟ₃^-  +  H₂O  

Χημικές ιδιότητες της ακεταλδεΰδης  [Αναφ. 5]

Κοινές αντιδράσεις αλδεϋδών. Η ακεταλδεΰδη παρέχει το σύνολο των τυπικών αντιδράσεων των αλδεϋδών. 'Ετσι, η ακεταλδεΰδη οξειδώνεται εύκολα (με οξυγόνο, KMnO4, CrO3) προς οξικό οξύ, γεγονός που την καθιστά ένα σχετικώς ισχυρώς αναγωγικό μέσο, π.χ.

CH₃CHO  +  1/2Ο₂     CH₃COOH                      3 CH₃CHO  +  2 MnO₄^-  +  2 H⁺         3 CH₃COOH  +  2 MnO₂  +  H₂O

Παρέχει τις χαρακτηριστικές αντιδράσεις των αλδεϋδών με τα αντιδραστήρια Tollen (αμμωνιακό διάλυμα ιόντων Ag(Ι)) και Fehling (αλκαλικό διάλυμα Cu(II) - τρυγικού άλατος). Με το αντιδραστήριο Tollen παρέχει μεταλλικό άργυρο, που υπό κατάλληλες συνθήκες μπορεί να αποτεθεί σχηματίζοντας κάτοπτρο στα τοιχώματα του δοχείου αντίδρασης. Με το αντιδραστήριο Fehling, το παραδοσιακό αντιδραστήριο ογκομετρικού προσδιορισμού αναγόντων σακχάρων, σχηματίζει κεραμέρυθρο ίζημα Cu2O. Οι αντίστοιχες αντιδράσεις είναι οι ακόλουθες:

Κατοπτρική απόθεση αργύρου, ως αποτέλεσμα της αναγωγής του αντιδραστηρίου Tollens με μια αλδεΰδη. Στη θέση της αλδεΰδης μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ένα ανάγον σάκχαρο, όπως η γλυκόζη που περιέχει στο μοριό της την αλδεϋδική ομάδα (βλ. Χημική ένωση του μήνα: Γλυκόζη).		Bernhard Tollens (1841-1918). Γερμανός χημικός, γνωστός για το ομώνυμο αντιδραστήριο και τις μελέτες του πάνω στη δομή των σακχάρων.	Αριστερά: Αντιδραστήριο Fehling. Δεξιά: το ίδιο μετά την αντίδραση με ένα αναγωγικό σάκχαρο (π.χ. γλυκόζη).	Hermann von Fehling (1812 - 1885). Ο Γερμανός χημικός που ανέπτυξε τη μέθοδο ανίχνευσης και προσδιορισμού αναγωγικών σακχάρων με το ομώνυμο αντιδραστήριο.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει μια εκ πρώτης όψεως παράδοξη οξείδωση των καρβονυλικών ενώσεων με διοξείδιο του σεληνίου. Το SeO2 αντί να οξειδώσει την αλδεΰδική ομάδα (στην περίπτωση των αλδεΰδων) οξειδώνει το γειτονικό με το καρβονύλιο μεθυλένιο (οξείδωση Riley) προς καρβονύλiο, έτσι στην περίπτωση της ακεταλδεΰδης η οξείδωση Riley παρέχει αιθανοδιάλη (γλυοξάλη):

R-CH₂CO-R'  +  SeO₂    R-CO-CO-R'  +  H₂O  +  Se  (γενική μορφή της οξείδωσης Riley)           CH₃CHO  +  SeO₂    OCH-CHO  +  Se  +  H₂O

Γενικά, οι αλδεΰδες είναι χημικώς πολύ πιο δραστικές ενώσεις σε σχέση με τα προϊόντα αναγωγής τους (αλκοόλες) και οξείδωσής τους (καρβοξυλικά οξέα). 'Eτσι, αντιδρούν ακόμη και σε αραιά διαλύματα και συχνά σε συνήθεις θερμοκρασίες με πολλές ενώσεις παρέχοντας προϊόντα προσθήκης. Χαρακτηριστικές αντιδράσεις (κοινές για όλες τις καρβονυλικές ενώσεις) είναι εκείνες με την υδροξυλαμίνη και την υδραζίνη, όπως και με οργανικά παράγωγα της υδραζίνης. 'Ετσι, με τη φαινυλυδραζίνη και διάφορα παράγωγά της (κυρίως την 2,4-δινιτροφαινυλυδραζίνη) οι καρβονυλικές ενώσεις παρέχουν κρυσταλλικά προϊόντα προσθήκης που απομονώνονται σε καθαρή κατάσταση εύκολα. Κατά το παρελθόν τα παράγωγα χρησιμοποιήθηκαν για τον χαρακτηρισμό (μέσω του σημείου τήξεώς τους) της καρβονυλικής ένωσης, π.χ.

CH₃CHO  +  H₂NOH        CH₃CH=NOH  +  H₂O            CH₃CHO  +  H₂NNHC₆H₅       CH₃CH=NHNHC₆H₅  +  H₂O

Σε υδατικά διαλύματα, η ακεταλδεΰδη εφυδατώνεται εν μέρει σχηματίζοντας την αντίστοιχη δίδυμη διόλη (gem-διόλη): 

CH₃CHO  +  H₂Ο       CH₃CH(ΟΗ)₂  

Περίπου το 50% της ακεταλδεΰδης σε υδατικά διαλύματά της βρίσκεται στη μορφή της παραπάνω gem-διόλης. Συγκριτικά, η φορμαλδεΰδη εφυδατώνεται προς ΗCH(OH)2 κατά 99,96%, ενώ η ακετόνη εφυδατώνεται προς (CH3)2C(OH)2 μόλις κατά 0,14% [Αναφ. 5α]. Οι gem-διόλες δεν είναι δυνατόν να απομονωθούν σε καθαρή κατάσταση.

Σε αντίθεση με τις gem-διόλες, τα αντίστοιχα προϊόντα της αντίδρασης των αλδεϋδών με αλκοόλες, οι ακετάλες, είναι σταθερές ενώσεις και μπορούν να ληφθούν εύκολα σε καθαρή κατάσταση. Κάποιες από τις ακετάλες χρησιμοποιούνται ως διαλύτες και ως "επί τόπου" πηγές αλδεϋδών, αφού υπόκεινται εύκολα σε υδρόλυση.

Αντίδραση της ακεταλδεΰδης με 1,2- ή 1,3-διόλες παρέχει τις αντίστοιχες κυκλικές ακετάλες με πενταμελείς ή εξαμελείς δακτυλίου. Ο εύκολος σχηματισμός ακεταλών (και ειδικότερα των κυκλικών), όπως και η εύκολη υδρόλυσή τους χρησιμοποιείται συχνά στην οργανική σύνθεση για την προστασία της ευαίσθητης αλδεϋδικής ομάδας. Αντίστοιχες αντιδράσεις παρέχουν και οι θειόλες και οι διθειόλες. Κάποιες ενδεικτικές αντιδράσεις είναι οι εξής:

Με αμμωνία η ακεταλδεΰδη αναφέρεται σε παλαιά συγγράμματα ότι παρέχει την κρυσταλλική ένωση ακεταλδεϋδαμμωνία (1-αμινο-αιθανόλη, σ.τ. 97ºC, σ.ζ. 110ºC), που χρησιμοποιείται ως ενδιάμεσο για τον καθαρισμό της ακεταλδεΰδης, ένα υγροσκοπικό στερεό σώμα που αποκτά σύντομα ένα υποκίτρινο χρώμα. Η αντίδραση πραγματοποιείται με προσθήκης ακεταλδεΰδης σε κατεψυγμένο πυκνό (15 Μ) διάλυμα αμμωνίας. Ωστόσο, φαίνεται πως η αναφερόμενη ως ακεταλδεϋαμμωνία στην πραγματικότητα είναι ή μετασχηματίζεται σε ένα τριυδρικό κυκλικό πολυμερές, την εξαϋδρο-2,4,6-τριμεθυλο-1,3,5-τριαζίνη, με δομή χαρακτηρισμένη μέσω φασματοσκοπίας NMR. Ανάλογες ενώσεις παρέχουν και άλλες αλειφατικές αλδεΰδες [Αναφ. 5στ]:

Η ακεταλδεΰδη αντιδρά με πρωτοταγείς αμίνες παρέχοντας βάσεις του Schiff, μια αντίδραση στην οποία οφείλεται εν μέρει η τοξικότητα και η μεταλαξιγόνος δράση της ακεταλδεΰδης, αφού μέσω αυτής μπορεί να προσδεθεί σε χρήσιμες πρωτεΐνες (π.χ. ένζυμα) και να τις αχρηστεύσει ή σε αμινομάδες των βάσεων του DNA:

CH₃CHO  +  H₂N-R       CH₃CH=N-R  +  Η₂Ο  

H ακεταλδεΰδη παρέχει τις κλασικές αντιδράσεις προσθήκης των αλδεϋδών. 'Ετσι, αντιδρά εύκολα με υδροκυάνιο HCN παρέχοντας μια κυανυδρίνη η οποία στη συνέχεια μπορεί να υδρολυθεί για να δώσει γαλακτικό οξύ:

CH₃CHO   +   HCN        CH₃CH(OH)CN              CH₃CΗ(ΟΗ)CN   +   2 H₂O      CH₃CH(OH)COO^-  +  NH₄⁺

ενώ αντιδρά και με όξινο θειώδες νάτριο για να δώσει μια απομονώσιμη και αρκετά σταθερή κρυσταλλική ένωση προσθήκης (υδροξυ-σουλφονικό άλας):

CH₃CHO   +   NaHSO₃        CH₃CH(OH)SO₃Na

Η παραπάνω αντίδραση συχνά χρησιμοποιείται για τον καθαρισμό αλδεϋδών, αφού το παραγόμενο υδροξυ-σουλφονικό άλας μετά τον καθαρισμό του μπορεί να επανασχηματίσει την αλδεΰδη με διάσπασή του με περίσσεια NaHCO3:

CH₃CH(OH)SO₃Na   +   NaHCO₃        CH₃CHO  +  CO₂  +  Na₂SO₃

H αντίδραση προσθήκης ακεταλδεΰδης - όξινων θειωδών ιόντων είναι χρήσιμη και στην οινοποιία, αφού δεσμεύονται έτσι μικροποσοτήτες ακεταλδεΰδης που παράγονται κατά τη ζύμωση και προλαμβάνεται η οξείδωσή τους προς οξικό οξύ, παρατείνοντας έτσι τη ζωή του παραγόμενου οίνου. 

Aντιδράσεις πολυμερισμού της ακεταλδεΰδης. Η ακεταλδεΰδη παρέχει εύκολα αντιδράσεις δι-, τρι- και τετραμερισμού. Παρουσία μικρής ποσότητας ισχυρής βάσης, η ακεταλδεΰδη παρέχει 3-υδροξυ-βουτανάλη, γνωστότερη ως ακεταλδόλη. Η αντίδραση αυτή είναι επίσης γενική για τις αλδεΰδες και είναι γνωστή ως αλδολική συμπύκνωση (aldolic condensation). H ακεταλδόλη (ή απλά αλδόλη) δρα ως ήπιο καταπροϋντικό.  Με αφυδάτωσή της λαμβάνεται μια ακόρεστη αλδεΰδη, η κροτωναλδεΰδη, ένα ιδιαίτερα χρήσιμο ενδιάμεσο προϊόν για βιομηχανικές συνθέσεις οργανικών ενώσεων. Για παράδειγμα με υδρογόνωσή της λαμβάνεται κ-βουτανόλη:  

CH₃CHO  +  CH₃CHO    CH₃CH(OH)CH₂CHO    CH₃CH=CHCHO    CH₃CH₂CH₂CH₂OH

Με καταλυτική υδρογόνωση (με Ni) της ακεταλδόλης λαμβάνεται η 1,3-βουτυλενογλυκόλη, ένας χρήσιμος διαλύτης και πολύτιμη πρώτη ύλη για την παρασκευή διαφόρων ρητινών και πλαστικών υλών:

 CH₃CH(OH)CH₂CHO  +  Η₂           CH₃CH(OH)CH₂CH₂OH

Παρουσία ενός αλκοξειδίου ως καταλύτη δύο μόρια ακεταλδεΰδης υπόκεινται σε ένα είδος αυτοοξειδοαναγωγής (αντίδραση Tishchenko) και παρέχουν οξικό αιθυλεστέρα, έναν από τους πολυτιμότερους και ευρύτερα χρησιμοποιούμενους οργανικούς διαλύτες: 

CH₃CHO  +  CH₃CHO          CH₃COOCH₂CH₃

Με προσθήκη μικρής ποσότητας θειικού οξέος λαμβάνεται το κυκλικό τριμερές παραλδεΰδη (paraldehyde), ενώ με διαβίβαση αερίου HCl στους 0ºC λαμβάνεται το επίσης κυκλικό τετραμερές μεταλδεΰδη (metaldehyde). Και οι δύο ενώσεις, ως έχουν, είναι σταθερές και δεν παρέχουν καμία από τις χαρακτηριστικές αντιδράσεις των αλδεϋδών:

Η παραλδεΰδη (το τριμερές της ακεταλδεΰδης) χρησιμοποιείται ως υπνωτικό φάρμακο και εύχρηστη πηγή ακεταλδεΰδης. Η μεταλδεΰδη (το τετραμερές της ακεταλδεΰδης) χρησιμοποιείται ως "εναρκτήριο καύσιμο" για το άναμμα των κάρβουνων σε ψησταριές (γνωστό ως "Μέτα" ή "Στερεό οινόπνευμα"). Επιπλέον, αποτελεί το δραστικό συστατικό πολλών σαλιγκαροκτόνων.

Πρέπει να σημειωθεί ότι οι παραπάνω αντιδράσεις είναι αντιστρεπτές. Σε υψηλές θερμοκρασίες και σε όξινο περιβάλλον και οι δύο ενώσεις παρέχουν εκ νέου ακεταλδεΰδη.

Η παραλδεΰδη έχει χρησιμοποιηθεί ήδη από τα τέλη του 19ου αιώνα ως καταπραϋντική, υπνωτική, αντιεπιληπτική φαρμακευτική ουσία με δράση παρόμοια με εκείνη των βαρβιτουρικών. Στο εργαστήριο, η παραλδεΰδη αποτελεί μια εύχρηστη πηγή ακεταλδεΰδης. Με θέρμανση παρουσία μικρής ποσότητας θειικού οξέος διασπάται παρέχοντας καθαρή ακεταλδεΰδη η οποία λαμβάνεται εύκολα με απόσταξη. Σε πολλές περιπτώσεις συνθέσεων μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια ισοδύναμη ποσότητα παραλδεΰδης απ' ευθείας στη θέση της πτητικής, δύσχρηστης και σχετικά ευαίσθητης στην οξείδωση ακεταλδεΰδης. 

Η μεταλδεΰδη αποτελεί το δραστικό συστατικό (με συνήθη περιεκτικότητα από 2 έως 6%) πολλών σαλιγκαροκτόνων παρασκευασμάτων προστασίας διάφορων καλλιεργειών. Επίσης, κυκλοφορεί στο εμπόριο σε μορφή δισκίων με την εμπορική ονομασία "Μέτα" ή "Στερεό οινόπνευμα" ως βοηθητικό "εναρκτήριο" καύσιμο για το άναμμα των κάρβουνων σε ψησταριές και μπάρμπεκιου.

Σύνθεση πενταερυθριτόλης. Η ακεταλδεΰδη υπόκειται σε αντιδράσεις συμπύκνωσης με φορμαλδεΰδη σε αλκαλικό περιβάλλον, παρέχοντας μια τετραόλη, την πενταερυθριτόλη, C(CH2OH)4. Πρόκειται για μια ιδιαίτερα χρήσιμη ένωση, ευρύτατα χρησιμοποιούμενη για τη σύνθεση ρητινών, βερνικιών, πλαστικοποιητών και κυρίως της εκρηκτικής ύλης τετρανιτρικής πενταερυθριτόλης (PETN). Περίπου το 10% της βιομηχανικώς παραγόμενης ακεταλδεΰδης χρησιμοποιείται για τη σύνθεση πενταερυθριτόλης.

Η αντίδραση συμπύκνωσης ακεταλδεΰδης - φορμαλδεΰδης χωρεί σε δύο στάδια: το στάδιο της αλδολικής συμπύκνωσης (1) και το στάδιο μιας διασταυρούμενης αντίδρασης Cannizaro (2):  

Σύνθεση πυριδινικών ενώσεων. Αντίδραση μίγματος ακεταλδεΰδης (ή παραλδεΰδης), φορμαλδεΰδης και αμμωνίας σε υψηλές θερμοκρασίες και πιέσεις παρέχει ως προϊόντα συμπύκνωσης πυριδίνη και αλκυλοπαράγωγά της (αντιδράσεις Chichibabin: συμπύκνωση αλδεϋδών και κετονών με αμμωνία προς σχηματισμό πυριδίνης και παραγώγων της). Η σύσταση των τελικών προϊόντων εξαρτάται από την αναλογία των αντιδρώντων, από τις συνθήκες και τους χρησιμοποιούμενους καταλύτες.

Αν και οι αποδόσεις είναι σχετικά μικρές και στη συνέχεια απαιτούνται διαχωρισμοί των επιμέρους προϊόντων, οι αντιδράσεις αυτές έχουν βιομηχανική αξία, αφού σημαντικό ποσοστό της βιομηχανικής παραγωγής ακεταλδεΰδης κατευθύνεται στην παραγωγή πυριδίνης και πυριδινικών βάσεων. Παγκοσμίως παράγονται περίπου 20 χιλιάδες τόννοι πυριδίνης ετησίως με βάση τις αντιδράσεις αυτές. Τυπικά παραδείγματα:

Κυριότερες χρήσεις της ακεταλδεΰδης

Πρίν από το 1970, οι μεγαλύτερες ποσότητες της βιομηχανικώς παρασκευαζόμενης ακεταλδεΰδης προορίζονταν για την παραγωγή οξικού οξέος. Ωστόσο, με την εισαγωγή της σύνθεσης οξικού οξέος μέσω της καταλυόμενης αντίδρασης μεθανόλης - μονοξειδίου του άνθρακα (Διεργασία Cativa: CH3OH + CO CH3COOH, βλ. Χημική ένωση του μήνα: Οξικό οξύ), η παραγωγή της ακεταλδεΰδης μειώθηκε και σήμερα η ετήσια παραγωγή της είναι της τάξης του 1 εκατομμυρίου τόννων.

Οι εφαρμογές της ίδιας της ακεταλδεΰδης (ως τελικό προϊόν) είναι ουσιαστικά αμελητέες. Στο σύνολό της, η παραγωγή της ακεταλδεΰδης χρησιμοποιείται ως πρώτη ύλη για τη σύνθεση άλλων ουσιών και μια (κατά προσέγγιση) κατανομή των ποσοτήτων της σε διάφορα προϊόντα είναι (με βάση στοιχεία της [Αναφ. 1β]):

Οξικό οξύ 19%, οξικοί εστέρες 42%, πενταερυθριτόλη 10%, πυριδίνη και άλλες πυριδινικές βάσεις 11%, υπεροξικό οξύ 3%, 1,3-βουτυλενογλυκόλη 2%, άλλες ενώσεις 13%.   

Τοξικότητα της ακεταλδεΰδης - Χημεία του 'hangover' [Αναφ. 6, 7]

Η ακεταλδεΰδη είναι χαρακτηρισθεί ως "πιθανώς καρκινογόνος ουσία" για τους ανθρώπους. H Διεθνής Υπηρεσία Ερευνών για τον Καρκίνο (IARC International Agency for Research on Cancer, Lyon, France) ταξινομεί την ακεταλδεΰδη στην ομάδα 2B: "Ανεπαρκείς ενδείξεις για την καρκινογένεση από ακεταλδεΰδη στους ανθρώπους, αλλά αρκετές ενδείξεις για καρκινογένεση σε πειραματόζωα".

Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η ακεταλδεΰδη προκαλεί βλάβες στο DNA. Επίσης η ακεταλδεΰδη προκαλεί ανώμαλη μυϊκή ανάπτυξη, αφού αντιδρά και με τις πρωτεΐνες. Μελέτη με αλκοολικούς έδειξε πως εκείνοι που εκτίθενται σε μεγαλύτερα επίπεδα ακεταλδεΰδης από τα κανονικά, εξαιτίας γενετικής ανεπάρκειας στο γονίδιο που σχετίζεται με την παραγωγή αφυδρογονάσης της ακεταλδεΰδης, κινδυνεύουν περισσότερο να αναπτύξουν καρκίνο στο ανώτερο γαστροεντερικό σωλήνα και στο ήπαρ.

Η ακεταλδεΰδη αποτελεί το πρώτο προϊόν του μεταβολισμού (καταβολισμού) της αλκοόλης (αιθανόλης) και είναι η ουσία στην οποία οφείλονται όλα τα δυσμενή παροδικά και χρόνια προβλήματα της κατανάλωσης αλκοολούχων ποτών. Στο επόμενο σχήμα συνοψίζεται η μεταβολική πορεία της αλκοόλης, όπως και οι παράπλευρες βλάβες που μπορεί να προκληθούν.

Συνοπτικό διάγραμμα του μεταβολισμού (καταβολισμού) της αιθανόλης στον οργανισμό του ανθρώπου.

Ο καταβολισμός της αλκοόλης διεξάγεται κυρίως στο ήπαρ. Η αλκοόλη οξειδώνεται σε πρώτο στάδιο προς ακεταλδεΰδη με τη βοήθεια του ενζύμου αφυδρογονάση της αλκοόλης (alcohol dehydrogenase, ADH). Ακολουθεί περαιτέρω οξείδωση της ακεταλδεΰδης από το ένζυμο αφυδρογονάση της ακεταλδεΰδης (acetaldehyde dehydrogenase, ALDH) προς τα αβλαβή οξικά ιόντα, τα οποία τελικά υπεισέρχονται στον κύκλο Krebs και συνεισφέρουν στο ενεργειακό απόθεμα σε ATP του οργανισμού. Οι δυο αυτές οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις συνδυάζονται με την αναγωγή του νικοτιναμιδο-αδενινο δινουκλεοτίδιου (NAD⁺) στην ανηγμένη του μορφή NADH (βλ. Χημική ένωση του μήνα: 5'-Αδενοσινο-τριφωσφορικό οξύ, ATP).

Παράλληλα με την ενζυματική αποτοξίνωση μέσω της ALDH, μια "χημική" αποτοξίνωση προσφέρει το τριπεπτίδιο γλουταθείον, αποθέματα του οποίου βρίσκονται στο ήπαρ, μέσω της ελεύθερης σουλφυδρυλικής ομάδας (-SH) του αμινοξέος κυστεΐνη, η οποία δεσμεύει την ακεταλδεΰδη.

Αν οι δύο προηγούμενοι μηχανισμοί δεν επαρκούν για την απομάκρυνση της ακεταλδεΰδης από τον οργανισμό, τότε εμφανίζονται όλα τα γνωστά δυσάρεστα αποτελέσματα που ακολουθούν μια υπερβολική κατανάλωση αλκοολούχων ποτών, που γενικά χαρακτηρίζονται ως hangover (ακριβής ελληνική απόδοση δεν φαίνεται να υπάρχει, αλλά μια σχετική λαϊκή έκφραση είναι 'βαρύ κεφάλι').

Τα κύρια χαρακτηριστικά του hangover είναι: μια γενική αδυναμία, κόπωση, πονοκέφαλοι, ναυτία, οξυθυμία, κακή διάθεση, διαταραχές ύπνου. Θα πρέπει να μην συγχέεται το hangover με την ίδια τη μέθη, τα συμπτώματα της οποίας οφείλονται στη δράση της ίδιας της αιθανόλης στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Σε ένα χαρακτηριστικό πείραμα, χορηγήθηκε σε αρουραίους ποσότητα ακεταλδεΰδης ίση προς το LD90 της ουσίας (δηλ. ποσότητα που θα σκότωνε το 90% των πειραματόζωων). Στα πειραματόζωα όμως είχε προηγηθεί χορήγηση μεγάλης ποσότητας κυστεΐνης και βιταμινών B1 (θειαμίνη) και C (η τελευταία ως αντιοξειδωτικό προστατευτικό των σουλφυδρυλομάδων των προηγούμενων) με αποτέλεσμα να μην πεθάνει κανένα από αυτά [Αναφ. 6στ]. Θα πρέπει να τονισθεί ότι οι ουσίες αυτές δεν αποτρέπουν την κατάστασης μέθης, αλλά περιορίζουν μόνο τα μετέπειτα δυσάρεστα αποτελέσματά της.

Χαρακτηριστικό είναι το ότι οι γυναίκες διαθέτουν μικρότερες ποσότητες ALDH και γλουταθείου σε σχέση με τους άνδρες και ως εκ τούτου τα δυσάρεστα αποτελέσματα της υπερβολικής κατανάλωσης αλκοολούχων ποτών είναι βαρύτερα και διαρκούν περισσότερο.

Ανεπάρκεια σε ALDH παρουσιάζουν για γενετικούς λόγους άτομα ασιατικής προέλευσης και ειδικότερα οι Εσκιμώοι (Inuit) και οι Ινδιάνοι με αποτέλεσμα να περιέρχονται σε κατάσταση hangover μετά την κατανάλωση και μικρών ακόμη ποσοτήτων αλκοολούχων ποτών. Χαρακτηριστική είναι μια ερυθρότητα του δέρματος του προσώπου, που εμφανίζουν πολλά άτομα ασιατικής προέλευσης, μετά την κατανάλωση ακόμη και σχετικά μικρών ποσότητωνς αλκοολούχων ποτών, μια αντίδραση η οποία είναι γνωστή ως "asian glow" (ασιατική λάμψη). Η συσσώρευση ακεταλδεΰδης στον οργανισμό προκαλεί έκλυση ισταμίνης που οδηγεί στο αποτέλεσμα αυτό [Αναφ. 6η,θ].

Η χρόνια κατάσταση αλκοολισμού έχει ως αποτέλεσμα τη σχεδόν συνεχή παρουσία ακεταλδεΰδης σε υψηλά επίπεδα συγκέντρωσης στον οργανισμό του αλκοολικού ατόμου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αντίδρασή της με πρωτεΐνες (π.χ. μέσω σχηματισμού βάσεων Schiff με τις αμινομάδες των πρωτεϊνών (βλ. π.χ. [Αναφ. 7α,β]). Αυτό προκαλεί την αποδιάταξή τους. 'Ετσι, κάποια ένζυμα παύουν να λειτουργούν με καταστρεπτικά αποτελέσματα στην υγεία του ανθρώπου. Οι βλάβες αυτές κατά κανόνα εντοπίζονται στο ήπαρ (κίρρωση του ήπατος) και στον εγκέφαλο.

Επιπλέον, τα μόρια της ακεταλδεΰδης δρουν ως "μοριακές γέφυρες" (cross-linkers) συνδέοντας μεταξύ τους μόρια πρωτεϊνών, κυρίως μέσω της ελεύθερης αμινομάδας μια λυσίνης ("ουρά" λυσίνης) και επομένως προκαλούν τη συγκόλληση μυικών ινών και τη σκλήρυνσή τους. Αυτός άλλωστε είναι και ο λόγος χρήσης αλδεΰδων (κυρίως φορμαλδεΰδης) για τη μονιμοποίηση (fixation) ιστολογικών δειγμάτων. Η γενική αντίδραση μιας αλδεΰδης RCHO (στην ένυδρη μορφή) με δύο μόρια πρωτεΐνης P, έχει ως εξής (Η: κάποιο δραστικό Η του μορίου της πρωτεΐνης, π.χ. ενός αμιδικού δεσμού R-CO-NH-R'):

Το τελικό αποτέλεσμα είναι μια διαρκής ξηρότητα και πρόωρη γήρανση του δέρματος με εμφάνιση ρυτίδων, που αποτελούν κοινά χαρακτηριστικά των πασχόντων από χρόνιο αλκοολισμό.

Η ικανότητα χημικής σύνδεσης της ακεταλδεΰδης με τις αμινομάδες των βάσεων του DNA προσδίδει σε αυτή μεταλαξιγόνες ιδιότητες και σήμερα η ακεταλδεΰδη θεωρείται ως ένας από τους παράγοντες που ευνοούν την ανάπτυξη καρκίνου του γαστρεντερικού συστήματος στους αλκοολικούς.

Δισουλφιράμη. Το 1920 ανακαλύφθηκε μια ουσία, η δισουλφιράμη (disulfiram), η οποία αρκετά αργότερα διαπιστώθηκε ότι δρα ως ισχυρός αναστολέας της αφυδρογονάσης της ακεταλδεΰδης.

Οι πρώτες ενδείξεις ότι η δισουλφιράμη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του αλκοολισμού έγιναν αντιληπτές το 1937, όταν ένας Αμερικανός ιατρός διαπίστωσε ότι εργαζόμενοι σε βιομηχανίες ελαστικών, όπου γινόταν χρήση της ουσίας σε διαδικασίες βουλκανισμού, παρουσίαζαν κάποιο είδος δυσανεξίας στη λήψη αλκοολούχων ποτών.

Σήμερα, η δισουλφιράμη αποτελεί τη δραστική ουσία ενός φαρμακευτικού σκευάσματος με την εμπορική ονομασία Antabuse ή Antabus. Το φάρμακο αυτό χορηγείται, πάντοτε υπό στενή ιατρική παρακολούθηση, στους χρόνιους αλκοολικούς. Η λήψη δισουλφιράμης έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη μιας υπερευαισθησίας του αλκοολικού ατόμου προς την αλκοόλη με άμεση συνέπεια  την αδυναμία κατανάλωσης ακόμη και μικρών ποσοτήτων αλκοολούχων ποτών, αφού θα προκληθούν αμέσως τα δυσάρεστα αποτελέσματα του hangover. Το γεγονός αυτό προκαλεί μια σταδιακή αποστροφή προς το αλκοόλ και τελικά την ψυχική απεξάρτηση του αλκοολικού ατόμου από τα αλκοολούχα ποτά.

Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Merck Index, 12th ed, σελ. 35 (acetaldehyde). (β) Wikipedia: "Acetaldehyde". (γ) New Jersey Department of Health: "Hazardous Substance Fact Sheet: Acetaldehyde" (αρχείο PDF, 78 KB). (δ) www.chemicalland21.com: "Acetaldehyde". (δ) Liebig J: "Sur les produits de l'oxidation de l'alcool", Annales de Chimie et de Physique, 59:289-327, 1835. (ε) US Environmental Protection Agency: "Chemical Summary for Acetaldehyde", August 1994.

  2. (α) Ιωαννίδης Μιλτ., Ζαγανιάρης ΙΝ: "Οργανικά Παρασκευάσματα", Αθήνα, 1926, σελ.17-19 (αρχείο PDF, 574 KB). (β) EROWID: "Synthesis of Acetaldehyde and Paraldehyde". (γ) scribd.com: "Preparation of Acetaldehyde".

  3. (α) LookChem.com: "Production of Acetaldehyde from Ethanol". (β) Ponomarev DA, Shevchenko SM: "Hydration of Acetylene: A 125th Anniversary", J. Chem. Ed. 84(10):1725-1726, 2007 (Abstract).
  4. (α) www.organic-chemistry.org: "Wacker-Tsuji Oxidation". (β) Wikipedia: "Wacker process". (γ) Wilson TW: "The mechanistics studies of the Wacker oxidation", SED group Meeting, 27-11-2007, University of Illinois (αρχείο PDF, 1,52 MB).

  5. (α) Carey FA: "Organic Chemistry", 5th ed. (2001), McGraw-Hill, σελ. 663. (β) CliffsNotes.com: "Reactions of Aldehydes and Ketones". (γ) Βικιπαίδεια: "Αιθανάλη". (δ) Eek L: "Process for the preparation of pentaerythritol", US 5741956 A, 1998. (ε) "5-ethyl-2-methyl-pyridine", Organic Syntheses, Coll. (4):451, 1963; 30:41, 1950. (στ) Nielsen AT, Atkins RL, Moore DW, Scott R, Mallory D, LaBerge JM: "Structure and chemistry of the aldehyde ammonias. 1-Amino-1-alkanols, 2,4,6-trialkyl-1,3,5-hexahydrotriazines, and N,N-dialkylidene-1,1-diaminoalkanes", J. Org. Chem. 38(19):3288-3295, 1973 (Abstract).

  6. (α) HowStuffWorks.com: "How Hangovers Work". (β) Wikipedia: "Alcohol tolerance". (γ) Kibbey H: "Genetic Influences on Alcohol Drinking and Alcoholism", University of Indiana. (δ) Science News: "Acetaldehyde In Alcohol: 'Hangover Chemical' May Be Overlooked Risk Factor For Cancer", March 20, 2009. (ε) Fowkes SW: "Living with Alcohol", Cognitive Enhancement Research Institute, 1996 (αρχείο PDF, 125 KB). (στ) Sprince H, Parker CM, Smith GG, Gonzales LJ: "Protection against Acetaldehyde Toxicity in the rat byl-cysteine, thiamin andl-2-Methylthiazolidine-4-carboxylic acid", Agents and Actions 4(2):125-130, 1974 (Abstract). (ζ) Zakhari S: "Overview: How Is Alcohol Metabolized by the Body?", National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIH). (η) The Daily of the University of Washington: "The 'Asian glow' explained", March 2003. (θ) Dartmouth Undergraduate Journal of Science: "Esophageal Cancer and the 'Asian Glow'" (http://dujs.dartmouth.edu%2Ffall-2009%2Fesophageal-cancer-and-the-%25E2%2580%2598asian-glow%25E2%2580%2599), November 2009. (ι) MedlinePlus: "Disulfiram". (ια) Drugs.com: "Disulfiram Side Effects".

  7. (α) Hecht SS, McIntee EJ, Wang M: "New DNA adducts of crotonaldehyde and acetaldehyde", Toxicology 166(1-2):31-36, 2001 (PubMed). (β) Brooks PJ, Theruvathu JA: "DNA adducts from acetaldehyde: implications for alcohol-related carcinogenesis (Review)", Alcohol 35(3):187-193, 2005 (PubMed). (γ) Homann N, Stickel F, König IR, Jacobs A, Junghanns K, Benesova M, Schuppan D, Himsel S, Zuber-Jerger I, Hellerbrand C, Ludwig D, Caselmann WH, Seitz HK: "Alcohol dehydrogenase 1C*1 allele is a genetic marker for alcohol-associated cancer in heavy drinkers", Int J Cancer. 118(8):1998-2002, 2006 (PubMed). (δ) Seitz HK, Homann N: "The role of acetaldehyde in alcohol-associated cancer of the gastrointestinal tract", Novartis Found Symp. 285:110-119, 2007 (PubMed). (ε) Hipolito L, Sanchez MJ, Polache A, Granero L: "Brain metabolism of ethanol and alcoholism: An update" Curr. Drug Metab. 8:716-727, 2007 (PubMed). (στ) Nakamura K, Iwahashi K, Furukawa A, Ameno K, Kinoshita H, Ijiri I, Sekine Y, Suzuki K, Iwata Y, Minabe Y, Mori N: "Acetaldehyde adducts in the brain of alcoholics", Arch. Toxicol. 77(10):591-593, 2003 (PubMed). (ζ) Guo R, Ren J: "Alcohol and acetaldehyde in public health: from marvel to menace", Int J Environ Res Public Health 7(4):1285-1301, 2010.