Φυσικoχημικές ιδιότητες [Αναφ. 1]: Εμφάνιση: Κρυσταλλική λευκή σκόνη, άοσμη, με εξαιρετικά πικρή και μεταλλική γεύση. Κατά τη θέρμανση εκπέμπει τοξικούς ατμούς. Μοριακός τύπος: C21H22N2O2 Σχετική μοριακή μάζα: 334,41 Σημείο τήξεως: 268ºC - 290ºC (ανάλογα με την ταχύτητα θέρμανσης) Σημείο ζέσεως: 270ºC - 280ºC (υπό αποσύνθεση) Ειδικό βάρος: 1,36 g/cm3 Διαλυτότητα: ελάχιστα διαλυτή (ως ελεύθερη βάση) στο νερό (1 g στα 6400 mL ψυχρού ύδατος, στα 3100 mL ζέοντος ύδατος). 1 g διαλύεται: σε 150 mL αιθανόλης, 260 mL μεθανόλης, 320 mL γλυκερόλης, 35 mL χλωροφορμίου, 180 mL βενζολίου, 200 mL τολουολίου. Ελάχιστα διαλυτή σε αιθέρα) pH κορεσμένου υδατικού διαλύματος: 9,5 Ειδική στροφική ικανότητα: -28,3º (υδατικό διάλυμα 7 mg υδροχλωρικού άλατός της/mL, 25ºC) Τοξικότητα: Εξαιρετικά τοξική. LD50: Ενδεικτικά, στα ποντίκια 0,4-2 mg/kg, ανάλογα με τον τρόπο λήψης. Σε ενήλικες ανθρώπους η ελάχιστη θανατηφόρα δόση κυμαίνεται από 30 έως 100 mg. Μικρότερη αν χορηγηθεί υποδερμικά ή ενδοφλεβίως

Στρυχνίνη   (Στρυχνιδινο-10-όνη) Strychnine   (Strychnidin-10-one)

 

Οι επιστήμονες του 19ου αιώνα πίστευαν ότι όπως η κινίνη, έτσι και στρυχνίνη θα μπορούσε να είναι ένα θαυματουργό φάρμακο.

Τελικά, αποδείχθηκε ότι η στρυχνίνη δεν είναι τίποτα περισσότερο από ένα πανίσχυρο, τρομακτικό ως προς τη δράση του δηλητήριο και διάσημο δολοφονικό εργαλείο.

Γενικά για τη στρυχνίνη [Αναφ. 1]

Η στρυχνίνη είναι μια κρυσταλλική, άοσμη και εξαιρετικά τοξική και πικρή λευκή ουσία. Θεωρείται ως μία από τις πιο πικρές ουσίες και η πικρή της γεύση είναι αντιληπτή ακόμη και σε διαλύματά της με συγκέντρωση 1 ppm (1 mg/L). Από χημική άποψη, ανήκει στα αλκαλοειδή και ειδικότερα στα αλκαλοειδή του ινδολίου. Πρόκειται για μια φυσική ουσία που βρίσκεται στα σπέρματα του δέντρου Strychnos nux vomica (στρύχνος ο εμετικός) που στα Ελληνικά είναι γνωστά ως: "εμετικά κάρυα", όπως και στα σπέρματα ενός είδους θάμνου του Strychnos ignatii .

Το δένδρο Strychnos nux-vomica (οικογένεια Loganiaceae ή Strychnaceae, μια οικογένεια 190 ειδών ενδημικών των τροπικών χωρών), το οποίο καταλογογραφήθηκε και ονομάστηκε από τον Λιναίο το 1753. Είναι ενδημικό δέντρο της Νοτιοανατολικής Ασίας και της Ινδονησίας και φτάνει σε ύψος 12 μέτρα. Ο καρπός του δέντρου είναι πράσινος έως πορτοκαλόχρωμος και έχει το μέγεθος ενός μεγάλου μήλου, με σκληρό περικάρπιο και πέντε σπέρματα (σπόροι), που περιέχουν 1,1-1,4% στρυχνίνη. Τα ώριμα σπέρματα μοιάζουν με πεπλατυσμένους δίσκους με βαθούλωμα στο κέντρο και είναι πολύ σκληρά. Οι καρποί του φυτού Strychnos ignatii, ενός αναρριχώμενου θάμνου που ενδημεί κυρίως στις Φιλιππίνες, γνωστοί και ως Saint Ignatius' beans, περιέχουν 25 σπέρματα με ακόμη μεγαλύτερη περιεκτικότητα σε στρυχνίνη (2-3%).

Τα σπέρματα αυτά αποτελούν την πηγή της εμπορικής στρυχνίνης και ήταν γνωστά στην Ευρώπη ήδη από τον μεσαίωνα και τα χρησιμοποιούσαν ως δηλητηριώδης ουσίες για αδέσποτα ζώα, πτηνά και ποντίκια.

Η στρυχνίνη είναι εξαιρετικά δηλητηριώδης ουσία. Θανατηφόρα δόση της για τους ενήλικες μπορεί να κυμαίνεται από 30 έως 100 mg (συχνότερα αναφέρεται η ποσότητα των 50 mg). Πρόκειται για μια νευροτοξική ουσία, προκαλεί εντονότατες μυικές συσπάσεις, ενώ σε μη τοξικές ποσότητες αυξάνει την πίεση του αίματος, προκαλεί υπερδιέγερση και αυξημένη πνευματική διαύγεια.

Σε μικρές ποσότητες η στρυχνίνη διεγείρει την αναπνευστική λειτουργία σε περιπτώσεις όπου καταρρέει ο οργανισμός, παρουσιάζει κάποια καρδιοτονωτική δράση, αλλά λόγω της υψηλής τοξικότητάς της δεν χρησιμοποιείται πλέον στην ιατρική. Ωστόσο, τα σπέρματα της nux-vomica και ειδικότερα αραιά εκχυλίσματά τους χρησιμοποιούνται σήμερα ως ομοιοπαθητικά φάρμακα.

Εξαιτίας της εξαιρετικά πικρής της γεύσης προκαλεί έντονη σιελόρροια και αυξάνει την όρεξη. H χρήση της στρυχνίνης ως διεγερτικής ουσίας σε πολύ μικρές ποσότητες ήταν γνωστή σε πολλούς λαούς.

Στις αρχές του 20ου αιώνα, στους Ολυμπιακούς αγώνες και ειδικά στους δρόμους αντοχής, άρχισε σταδιακά να κάνει την εμφάνισή της η στρυχνίνη ως τονωτική ουσία, την οποία οι αθλητές ελάμβαναν με υποδόριες ενέσεις. Ενέσεις στρυχνίνης έκανε και ο αθλητής στο αγώνισμα του Μαραθωνίου δρόμου Thomas Hicks (1875-1963) στους Ολυμπιακούς του 1904 (St. Louis, Missouri), όπου αναδείχθηκε νικητής, αλλά η νίκη αυτή λίγο έλειψε να του στοιχίσει τη ζωή.

Στο περιστατικό του Thomas Hicks ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι τότε οι διοργανωτές των αγώνων ενέκριναν τη χρήση "βοηθητικών ουσιών", μιας και τις θεωρούσαν απαραίτητες προκειμένου να ανταποκριθούν οι αθλητές στις απαιτήσεις των αθλημάτων τους, όπως αναφέρει και το επίσημο Δελτίο Τύπου της λήξης τους. Σήμερα, η στρυχνίνη περιλαμβάνεται στον κατάλογο πλήθους άλλων απαγορευμένων φαρμακοδιεγερτικών ουσιών.

Η στρυχνίνη είναι ένα από τα πλέον "κλασικά και ιστορικά" δηλητήρια και έχει χρησιμοποιηθεί σε βάθος αιώνων, αλλά και στη σύγχρονη εποχή ως δολοφονικό μέσο. Αποτελεί ένα από τα "αγαπημένα" δηλητήρια και αναφέρεται συχνά ως φονικό όπλο σε περιπετειώδεις ή αστυνομικές νουβέλες διάσημων συγγραφέων όπως ο Alexander Dumas (1802-1870) και η Agatha Christie (1890-1976).

Παλαιότερα η στρυχνίνη είχε χρησιμοποιηθεί για τη θανάτωση αδέσποτων ζώων και σήμερα περιορισμένη χρήση της γίνεται για τη θανάτωση τρωκτικών, αν και ακόμη αυτή η χρήση της έχει απαγορευθεί στην Ενωμένη Ευρώπη, λόγω του επώδυνου θανάτου που προκαλεί.

Η στρυχνίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά σε καθαρή μορφή από τους Γάλλους χημικούς-φαρμακοποιούς Joseph Bienaimé Caventou (1795-1877) και Pierre-Joseph Pelletier (1788-1842) το 1818 από τα σπέρματα του Strychnos ignatii. Οι Caventou και Pelletier είναι διάσημοι για την απομόνωση της κινίνης (βλ. Χημική ένωση του μήνα: "Κινίνη") και γενικά για τις μελέτες τους σε μεγάλο αριθμό αλκαλοειδών.

Το 1838 προσδιορίστηκε ο μοριακός τύπος της στρυχνίνης (C21H22N2O2) από τον Γάλλο χημικό Victor Regnault (1810-1878), αλλά για τον συντακτικό τύπο της χρειάστηκε άλλος ένας αιώνας. 'Ετσι, το 1946 προσδιορίστηκε η μοριακή δομή της στρυχνίνης από τον 'Αγγλο χημικό Robert Robinson (Βραβείο Nobel Χημείας 1947) και η πρώτη ολική σύνθεσή της στο εργαστήριο πραγματοποιήθηκε το 1954 από τον Αμερικανό χημικό Robert B. Woodward (Βραβείο Nobel Χημείας 1965). Από τότε έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές βελτιώσεις στην ολική σύνθεση της στρυχνίνης, η οποία αποτέλεσε πρότυπο στερεοεκλεκτικής οργανικής σύνθεσης.

Το δέντρο Strychnos nux-vomica (Στρύχνος ο εμετικός) σε διάφορες φωτογραφίες και σχέδια, όπως και τα σπέρματά του ("εμετικά κάρυα"). Πρόκειται για ένα φυλλοβόλο φυτό με πράσινους έως πορτοκαλόχρωμους καρπούς που συναντάται στην Ινδονησία και στη Νοτιανατολική Ασία. Από τους καρπούς του στρύχνου λαμβάνονται τα πεπλατυσμένοι σπέρματα, τα οποία είναι πολύ σκληρά και περιέχουν περίπου 1-1,5% στρυχνίνη. Στρυχνίνη βρίσκεται και στα αποξηραμένα άνθη του φυτού. Κάποιες αναφορές που υπήρξαν για αντικαρκινικές ιδιότητες των σπερμάτων του δεν έχουν επιβεβαιωθεί επιστημονικά [Αναφ. 2].

 

Τo "τοξικό" δέντρο Upas [Αναφ. 3] Αριστερά: Χαρακτηριστική απεικόνιση του δέντρου Upas ενδεικτική της ερήμωσης γύρω του. Μέσον: Το δέντρο Upas έξω από μια έπαυλη της Μαλαισίας [Αναφ. 3γ]. Δεξιά: Ο τοξικός χυμός του κορμού του δέντρου Upas χρησιμοποιείται στα φαρμακερά βέλη των ιθαγενών. Πλήθος φυτών παράγουν τοξικές ουσίες ως αμυντικά μέσα εναντίον των εχθρών τους, π.χ. εντόμων. Οι περισσότερες από τις ουσίες αυτές ανήκουν στα αλκαλοειδή, μια τάξη ενώσεων ποικίλης σύστασης με κοινό χαρακτηριστικό την τοξικότητα και την παρουσία αζώτου στο μόριό τους, συνήθως σε κάποια αμινική ομάδα γεγονός που καθιστά τις ενώσεις αυτές ασθενείς έως μέτρια ισχυρές βάσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις η τοξικότητα των ουσιών αυτών φαίνεται να ξεπερνά κάθε όριο φαντασίας και συχνά συναντούμε περιγραφές -συχνά υπερβολικές- τέτοιων φυτών (θάμνων ή δέντρων) από φυσιοδίφες των τελευταίων αιώνων που εξερεύνησαν και κατέγραψαν την πανίδα και τη χλωρίδα νέων τόπων. Χαρακτηριστική περίπτωση αποτελεί ένα δέντρο της Ιάβας, το Upas (Antiaris toxicaria), ονομασία που στη γλώσσα των ιθαγενών σημαίνει "δηλητήριο". Αναφέρεται ότι σε μεγάλη έκταση γύρω από τα δέντρα Upas δεν υπήρχε ίχνος ζωής, παρά μόνο σκελετοί ανθρώπων και ζώων της ζούγκλας. Οι ιθαγενείς δεν τολμούσαν να πλησιάσουν τα δέντρα και μόνο καταδικασμένους σε θάνατο έστελναν στα Upas για να συλλέξουν τον χυμό τους. Σε όσους από αυτούς κατάφερναν να επιστρέψουν ζωντανοί χαριζόταν η ζωή. Τον χυμό αυτό τον συνδύαζαν με το δηλητήριο του Strychnos ignatii (δηλ. τη στρυχνίνη) για να καταστήσουν φαρμακερά τα βέλη τους και αποτελεσματικότερα για το κυνήγι ή την αντιμετώπιση των εχθρών τους. Στην Κίνα το δέντρο Upas είναι γνωστό ως "ξύλο για φαρμακερά βέλη" και περιγράφεται ως "Επτά πάνω, οκτώ κάτω, εννέα χωρίς ζωή", που σημαίνει ότι ο δηλητηριασμένος από το δέντρο προλαβαίνει να προχωρήσει επτά βήματα σε ανήφορο, οκτώ βήματα σε κατήφορο και εννέα στο ίσωμα. Στις περισσότερες των περιπτώσεων οι περιγραφές αυτές ήταν υπερβολικές και συχνά συνέτρεχαν άλλοι λόγοι για την ερήμωση των περιοχών γύρω από τα δέντρα Upas, όπως π.χ. η έκλυση τοξικών αερίων (π.χ. CO, CO2) από σχισμές του εδάφους λόγω ηφαιστειακής δραστηριότητας, ωστόσο πράγματι στο χυμό (latex) του δέντρου Upas υπάρχει η τοξικότατη ουσία αντιαρίνη, ένας καρδιακός γλυκοζίτης που προκαλεί ακαριαίο θάνατος από συγκοπή. Οι ιστορίες για το δέντρο Upas είχαν εντυπωσιάσει τους Ευρωπαίους του 18ου και του 19ου και χαρακτηριστικό είναι ένα ποίημα που είχε γράψει για το δέντρο αυτό ο γνωστός Ρώσος συγγραφέας και ποιητής Alexander Sergeyevich Pushkin (1799 - 1837).

 

Χημική δομή της στρυχνίνης

Η στρυχνίνη είναι ένα τυπικό αλκαλοειδές του ινδολίου. Το μόριό της αποτελείται από 7 δακτυλίους (δακτύλιοι, Ι-VII, βλ. σχήμα) από τους οποίους οι δακτύλιοι Ι και ΙΙ αποτελούν στη "μητρική ένωση" του αλκαλοειδούς, το ινδόλιο και προέρχονται από το αμινοξύ θρυπτοφάνη από το οποίο ξεκινά και η βιοσύνθεση της στρυχνίνης.

Στο μόριο της στρυχνίνης υπάρχουν 6 κέντρα ασυμμετρίας και επομένως αναμένεται -θεωρητικώς τουλάχιστον- η ύπαρξη 2⁶ = 64 χειραλικών μορφών της στρυχνίνης, ωστόσο στην πράξη οι περισσότερες από αυτές είναι ουσιαστικώς αδύνατον να υπάρξουν, λόγω της σύνθετης δομής του μορίου στον χώρο. Η φυσική στρυχνίνη είναι η αριστερόστροφη στρυχνίνη ή (-)-στρυχνίνη. Το ημισυστηματικό (IUPAC) όνομα της στρυχνίνης είναι στρυχνιδινο-10-όνη (strychnidin-10-one).

Η αρίθμηση των ατόμων άνθρακα και αζώτων δείχνεται επίσης στο επόμενο σχήμα. Στο μόριο της στρυχνίνης συναντάται ένας ξεκάθαρα αλκενικός δεσμός (μεταξύ των ανθράκων 21 και 22) και μια αιθερική ομάδα (οξυγόνο μεταξύ ανθράκων 12 και 23). Οι βασικές ιδιότητες της στρυχνίνης οφείλονται ουσιαστικά στο άζωτο της θέσης 19 (άζωτο τριτοταγούς αμίνης), ενώ η βασικότητα του αζώτου της θέσης 9 (αμιδικό άζωτο) είναι ουσιαστικά ανύπαρκτη λόγω της άμεση γειτνίασής του με το καρβονύλιο του άνθρακα της θέσης 10. 'Ετσι, η στρυχνίνη δρα ως ασθενής μονοβασική βάση με pKb = 5,7, δηλ. είναι περίπου 10 φορές ασθενέστερη βάση σε σχέση με την αμμωνία.

Η στρυχνίνη σχηματίζει άλατα με ισχυρά οξέα, έτσι π.χ. με το θειικό οξύ σχηματίζει θειικό άλας (που αποτελεί και τη συνήθη εμπορική μορφή της στρυχνίνης) με αναλογία: 2 μόρια στρυχνίνης (Stry) - 1 μόριο θειικού οξέος, (StryH⁺)2(SO4^2-) (ή Stry2·H2SO4). Επιπλέον, στο εμπόριο διατίθενται άλατα της στρυχνίνης με διάφορα οξέα, όπως υδροχλωρικό, νιτρικό, φωσφορικό, οξικό, μυρμηκικό, κιτρικό κ.α.

 

Η στρυχνίνη υπόκειται σε υδρόλυση παρέχοντας, ανάλογα με τις συνθήκες, ισοστρυχίνη ή την αλδεΰδη Weiland-Gumlich. Τα προϊόντα αυτά είχαν ιδιαίτερη σημασία τόσο για τον προσδιορισμό της δομής της, όπως επίσης και για τον σχεδιασμό της ολικής σύνθεσης (ρετροσύνθεση) της στρυχνίνης εφόσον αυτά ορίζουν δύο διαφορετικά "μονοπάτια"-στόχους (το τελευταίο στάδιο) της ολικής σύνθεσης του αλκαλοειδούς.

Προσδιορισμός της χημικής δομής της στρυχνίνης και ολική σύνθεσή της

Με τη στρυχνίνη ασχολήθηκαν δυο γίγαντες της Οργανικής Χημείας, ο ένας της Ευρώπης και ο άλλος της Αμερικής. Μετά από δεκαετίες ερευνών, η δομή της στρυχνίνης προσδιορίστηκε για πρώτη φορά το 1946 από τον 'Αγγλο χημικό Sir Robert Robinson (Βραβείο Nobel Χημείας 1947 για τις μελέτες του στα φυτικά προϊόντα και ιδιαίτερα στα αλκαλοειδή), έναν χημικό άθλο για εκείνη την εποχή, ένα από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα της κλασικής δομικής χημείας [Αναφ. 4α]. Να σημειωθεί ότι ο Robinson είχε δημοσιεύσει περίπου 400 εργασίες πάνω στο θέμα της δομής της στρυχνίνης.

Κατά τη δεκαετία του 1950, ολοκληρώθηκε ο προσδιορισμός της δομής της στρυχνίνης με τον προσδιορισμός και της στερεοχημείας των χειραλικών κέντρων της στρυχνίνης με εξέταση κρυστάλλων της με ακτίνες Χ.

Η πολυπλοκότητα του μορίου ήταν τέτοια, που οι χημικοί εκείνης της εποχής θεωρούσαν την ολική σύνθεσή της στρυχνινής ως ουσιαστικά αδύνατη. Ωστόσο, το 1954 επετεύχθη η ολική σύνθεση αυτού του αλκαλοειδούς από τον διάσημο Αμερικανό χημικό και "μάγο της οργανικής σύνθεσης" Robert B. Woodward (Βραβείο Nobel Χημείας 1965 για τις εξαιρετικές οργανικές συνθέσεις του) και την ομάδα του και επιβεβαίωση τη χημική δομή που είχε προτείνει λίγα χρόνια πριν ο Robinson.

Η σύνθεση Woodward υπήρξε πραγματικός σταθμός στην ιστορία της οργανικής σύνθεσης δεδομένης της εξαιρετικής πολυπλοκότητας της δομής της στρυχνίνης σε σχέση με το μικρό μέγεθος του μορίου της και των ελάχιστων ειδικών συνθετικών αντιδραστηρίων και τεχνικών που ήταν διαθέσιμα εκείνη την εποχή.

Η σύνθεση Woodward πραγματοποιήθηκε συνολικά σε 28 στάδια ξεκινώντας με τα απλά μόρια της φαινυλυδραζίνης και ακετοβερατρόνης που σε πρώτη φάση σχημάτισαν το ινδολικό τμήμα του μορίου της στρυχνίνης και ακολούθησε τη διαδρομή της ισοστρυχνίνης και οδηγούσε σε ρακεμικό μίγμα (± στρυχνίνη), αφού δεν υπήρχαν στάδια στερεοεκλεκτικής σύνθεσης [Αναφ. 5]. Είναι χαρακτηριστικό το ότι η απόδοση της εξαιρετικά επίπονης σύνθεσης Woodward ήταν μόλις 0,00006%!

Η σύνθεση Woodward παρέμεινε η μοναδική στη χημική βιβλιογραφία για σχεδόν 40 χρόνια. Από το 1992 και μετά ακολούθησε "μπαράζ" νέων συνθέσεων της στρυχνίνης με χρήση νεότερων τεχνικών και αντιδραστηρίων. Στη συνέχεια παρέχονται συνοπτικά τα εξής χαρακτηριστικά των κυριότερων συνθέσεων: οπτική δραστικότητα, αριθμός βημάτων και απόδοση %, με βάση στοιχεία από την [Αναφ. 5δ]).

Συνθέσεις (6) που οδήγησαν στη στρυχνίνη μέσω της διαδρομής που οδηγεί στην ισοστρυχνίνη: (α) 1954: Woodward (±, βήματα: 28 βήματα, απόδοση: 0,00006%), (β) 1993: Kuehne (±, βήματα: 20 βήματα, απόδοση 0,6%), (γ) 1994: Rawal (±, βήματα: 14, απόδοση: 3%), (δ) 2000: Volhardt (±, βήματα: 15, 0,3%), (ε) 2002: Mori: (-, βήματα: 23, απόδοση: 0,1%), (στ) 2002: Bodwell (±, βήματα 12, απόδοση: 3%).

Συνθέσεις (9) μέσω της διαδρομής που οδηγεί στην αλδεΰδη Wieland-Gumlich: (α) 1992: Magnus (±, βήματα: 26, απόδοση: 0,03%), (β) 1993: Overman (-, βήματα: 24, απόδοση: 3%). (γ) 1993: Stork (±, βήματα: 14, απόδοση: ;). (δ) 1993: Shibasaki (-, βήματα: 31, απόδοση: 2%). (ε) 1998: Κuehne (-, βήματα: 19, απόδοση: 3%). (στ) 2000: Bonjooch/Bosch (-, βήματα: 16, απόδοση: 0,2%). (ζ) 2001: Martin (±, βήματα: 16, απόδοση: 0,2%). (η) 2004: Fukuyama (-, βήματα: 25, απόδοση: 2%). (θ) 2007: Padwa (±, βήματα: 16, απόδοση: 2%). Οι αναφορές στις συνθέσεις, όπως και σε νεότερες και σε ένα ενδιαφέρον άρθρο ανασκόπησης βρίσκονται στην ομάδα αναφορών [Αναφ. 6].

Συνεισφορά Leuchs: Μια ανθρώπινη ιστορία πίσω από την ανακάλυψη της δομής της στρυχνίνης [Αναφ. 4γ] Friedrich Hermann Leuchs (1879-1945) [Πηγή] Αν και η τιμή της ανακάλυψης της δομής της στρυχνίνης ανήκει στον Robinson, η συνεισφορά και δουλειά του Γερμανού χημικού Friedrich Hermann Leuchs στο θέμα αυτό συχνά δεν αναφέρεται. Ωστόσο, ο Leuchs εργάστηκε επί 40 χρόνια πάνω στη δομή της στρυχνίνης χωρίς ποτέ να προτείνει την τελική της δομή και στα δικά του πειραματικά δεδομένα βασίστηκε ο Robinson για να προτείνει τη δομή αυτού του αλκαλοειδούς. Το 1955, σε μια διάλεξη που είχε δώσει ο Woodward ανέφερε τα εξής: "Για τον χημικό, η στρυχνίνη είχε την τύχη να διαθέτει μια τόσο "δόλια" δομή, που η εκμαίευση από τη Φύση του μυστικού της αρχιτεκτονικής της απόκτησε επικές διαστάσεις. Πράγματι, η "επίθεση" αυτή, η οποία καθοδηγήθηκε από πολλούς χημικούς και σε χρονική διάρκεια καταλαμβάνει ολόκληρη τη ζωή της Οργανικής Χημείας ως επιστήμης, έφτασε σε αίσιο τέλος πριν κάτι λιγότερο από μια δεκαετία [1947] με την περιγραφή της δομής της. Στην προσπάθεια αυτή το όνομα ενός ανθρώπου, του Sir Robert Robinson, λάμπει εκθαμβωτικά πάνω απ' όλους τους άλλους. Αυτός ήταν που ουσιαστικά ζωγράφισε την πλήρη εικόνα, βασίζοντας την τεράστια διανοητική προσφορά του εν μέρει στην εκτεταμένη πειραματική συνεισφορά της δικής του σχολής και κάνοντας πλήρη χρήση του κυριολεκτικά τεράστιου πλούτου της ωραίας δουλειάς του Hermann Leuchs και των συνεργατών του, δουλειάς που μαζεύτηκε με πολλούς κόπους".   Με άλλα λόγια, πίσω από αυτά που διάνθισε με όμορφες λέξεις ο Woodward, ουσιαστικά εννοούσε πως στο θέμα της στρυχνίνης ο Robinson "έβαλε το μυαλό" και ο Leuchs την "κοπιαστική δουλειά". Ο Leuchs απογοητευμένος από πολλές ατυχίες και αδικίες, που δέχθηκε κατά την επιστημονική του καριέρα, ανέπτυξε ένα είδος μισανθρωπίας και αυτοκτόνησε κατά το τέλος του Β' Παγκοσμίου Πολέμου. Στη νεκρολογία του  (από τον F. Kröhnke) τα πράγματα λέχθηκαν με το όνομά τους: "'Ηταν ξεκάθαρα πολύ τραγικό το ότι δεν ήταν ο Leuchs εκείνος στον οποίο αποδόθηκε η κύρια τιμή της ανακάλυψης του σωστού τύπου [της στρυχνίνης] και στην ουσία -δίκαια αν το καλοεξετάσουμε- δόθηκε στην Αγγλική σχολή και ειδικά στον R. Robinson... Στην ερμηνεία των πειραματικών αποτελεσμάτων, η τύχη δεν ήταν πάντοτε με το μέρος του Leuchs και σπάνια του έτυχε να φτάσει στα αποφασιστικά συμπεράσματα ως προς τη δομή. Η διστακτικότητά του στην ερμηνεία των δεδομένων για την εξαγωγή της δομής οφειλόταν στην ιδιαίτερη προσοχή και αυτοσυγκράτηση που έδειχνε σε ό,τι αφορούσε τις εικασίες. 'Ηθελε πάντοτε να είναι βέβαιος και με επιμονή εστίαζε τις προσπάθειές του στη διεύρυνση των πραγματικών δεδομένων. Το στυλ της Αγγλικής σχολής υπό τους W. H. Perkin και R. Robinson ήταν θεμελιωδώς διαφορετικό. Ελάμβαναν τα πλήρη μοντέλα [της δομής της στρυχνίνης] ως υπόθεση εργασίας και συζητούσαν τα πειραματικά αποτελέσματα πάνω σε αυτή τη βάση. Ο τύπος [της στρυχνίνης] που έδωσε η Αγγλική σχολή δεν ήταν παρά βήματα πάνω σε ένα [έτοιμο] μονοπάτι. 'Εδειξαν συνδυαστική ικανότητα που κάνει κάποιον να πιστεύει στη διαίσθηση".

 

Τοξική δράση της στρυχνίνης [Αναφ. 7]

Η στρυχνίνη είναι ένα ισχυρότατο δηλητήριο. Ως τοξική δόση για τον άνθρωπο αναφέρονται ποσότητες στην περιοχή των 30-100 mg (συχνότερα αναφερόμενη ποσότητα: 50 mg), ενώ στα παιδιά είναι πολύ μικρότερη. Τα συμπτώματα δηλητηρίασης εμφανίζονται 30 λεπτά μέχρι και 2 ώρες μετά τη λήψη του δηλητηρίου και ο θάνατος επέρχεται συνήθως μέσα σε μισή ώρα από την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Προφανώς μεγαλύτερες δόσεις μειώνουν τους παραπάνω χρόνους.

Μηχανισμός δράσης. Το νευρικό σήμα διαβιβάζεται μέσω των νευρώνων ως ηλεκτρικό σήμα, ενώ από το ένα νευρώνα στον άλλο (στις νευρικές συνάψεις) διαβιβάζεται μέσω "χημικών σημάτων", δηλαδή μικρών μορίων που είναι γνωστά ως νευροδιαβιβαστές (neurotransmitters). Ο νευρικός παλμός "σκανδαλίζεται" στην μία άκρη του νευρώνα κατά τη σύνδεση των απλών μορίων νευροδιαβιβαστών με τους υποδοχείς (receptors) που βρίσκονται στην άκρη αυτή. Ουσίες οι οποίες δρουν ανταγωνιστικά ως προς του νευροδιαβιβαστές, παρεμποδίζουν τη φυσιολογική ροή νευρικών μηνυμάτων και χαρακτηρίζονται ως νευροτοξίνες. Περισσότερα για τον μηχανισμό διάδοσης των ερεθισμάτων μέσω των νευρικών κυττάρων (νευρώνων) βλέπε: Χημική ένωση του μήνα: Νικοτίνη.

Η γλυκίνη, το απλούστερο αμινοξύ (H2NCH2COOH), δρα ως νευροδιαβιβαστής των ονομαζόμενων ανασταλτικών συνάψεων (inhibitory synapses). Οι υποδοχείς της γλυκίνης (glycine receptors) είναι πρωτεΐνες - ιοντικοί δίαυλοι ιόντων χλωρίου "ενεργοποιούμενοι μέσω προσδέτη" (ligand gated channels). Το φυσιολογικό αποτέλεσμα της σύνδεσης της γλυκίνης με τους υποδοχείς της είναι ο έλεγχος και η επιβράδυνση των νευρικών σημάτων προς και από τον εγκέφαλο και δρα στα κινητικά νεύρα (motor neurons) και τον νωτιαίο μυελό, που ελέγχουν τη μυική συστολή. Η στρυχνίνη δρα ως ανταγωνιστής της γλυκίνης και επομένως παρουσιάζει νευροτοξική δράση [Αναφ. 7στ].

Η στρυχνίνη συνδέεται σταθερότερα με τους υποδοχείς γλυκίνης (33 φορές ισχυρότερα σε σχέση με τη γλυκίνη), διακόπτει έτσι την ανασταλτική δράση της γλυκίνης και οι νευρώνες διεγείρονται πλέον με πολύ χαμηλότερα επίπεδα άλλων νευροδιαβιβαστών. 'Ετσι, η γλυκίνη αδυνατεί να διαβιβάσει την "οδηγία" μέσω των νευρώνων προς τους μυς να "χαλαρώσουν", τα νευρικά σήματα διακινούνται ταχύτατα και τα ερεθίσματα αποστέλλονται ουσιαστικώς ανεξέλεγχτα. Χωρίς την ανασταλτική δράση της γλυκίνης τα κινητικά νεύρα στέλνουν συνεχώς ερεθίσματα στους μυς (κατάσταση υπερερεθισμού) με αποτέλεσμα συνεχείς και εντονότατες μυικές συσπάσεις. Στην ουσία, η δηλητηρίαση από στρυχνίνη προκαλεί στο θύμα μια σταθερή μυική συστολή, απώλεια κάθε μυικού ελέγχου και τελικά ασφυκτικό θάνατο, αφού χάνεται ο μυικός έλεγχος των πνευμόνων.

Η ισχυρότατη σύνδεση της στρυχνίνης με τους υποδοχείς της γλυκίνης αξιοποιήθηκε ερευνητικά για τη μελέτη των αντίστοιχων υποδοχέων και τον εντοπισμό της θέσης τους στις συνάψεις. Για τις μελέτες αυτές συχνά χρησιμοποιείται στρυχνίνη επισημασμένη με τρίτιο (τριτιωμένη στρυχνίνη, [3Η]στρυχνίνη) [Αναφ. 7στ-θ].

Αγωνιστές και ανταγωνιστές Αγωνιστής (agonist) είναι ένα φάρμακο που συνδέεται με τον υποδοχέα ενός κυττάρου και προκαλεί μια φυσιολογική απόκριση εκ μέρους του. 'Ενας αγωνιστής συχνά μιμείται τη δράση μιας φυσικής (ενδογενώς παραγόμενης) ουσίας. Αντίθετη δράση με τον αγωνιστή έχει ο ανταγωνιστής (antagonist), ο οποίος είναι μια ουσία που συνδέεται με τον ίδιο υποδοχέα παρεμποδίζοντας τη σύνδεση με τον αγωνιστή, αποκλείοντας έτσι την εκδήλωση της δράσης του. Συχνά οι ανταγωνιστές αναφέρονται ως "blockers". Οι δράσεις των αγωνιστών και των ανταγωνιστών αποτελούν βασικά αντικείμενα μελέτης της Φαρμακολογίας, της βιολογικής επιστήμης που μελετά τα φάρμακα και ασχολείται με τη βιολογική τους δράση. Στο σχήμα αριστερά δείχνεται ένα "ηλεκτρομηχανικό ισοδύναμο" της δράσης αγωνιστή - ανταγωνιστή σε ένα υποδοχέα. Η σύνδεση του αγωνιστή με τον υποδοχέα ενεργοποιεί το ηλεκτρικό κύκλωμα (φυσιολογική απόκριση, μια αλληλουχία βιοχημικών αντιδράσεων), ενώ η σύνδεση του ανταγωνιστή με τον υποδοχέα "μπλοκάρει" την ενεργοποίηση του κυκλώματος

 

Συμπτώματα δηλητηρίασης από στρυχνίνη. Η δηλητηρίαση από στρυχνίνη μπορεί να είναι θανατηφόρα για τον άνθρωπο και τα ζώα και μπορεί να συμβεί με κατάποση, εισπνοή ή απορρόφηση από τις βλεννογόνους μεμβράνες του στόματος, της μύτης ή των οφθαλμών.

Τα συμπτώματα της δηλητηρίασης από στρυχνίνη είναι από τα πλέον φρικτά και οδυνηρά σε σχέση με άλλα δηλητήρια, αν ληφθεί μάλιστα υπόψη το γεγονός ότι δεν προκαλεί ακαριαίο θάνατο. Ενδεικτικά συμπτώματα θανάσιμης δόσης είναι κατά σειρά εμφάνισης τα εξής: (1) Σοβαρή ναυτία. (2) Συσπάσεις όλων των ομάδων μυών, οι οποίες συνεχώς αυξάνουν σε συχνότητα και διάρκεια. (3) Σπασμοί των μυών του προσώπου που αρχίζει να μελανιάζει, οι κόρες των ματιών διαστέλλονται, οι βολβοί των ματιών προεξέχουν και το στόμα αφρίζει. (4) Το σώμα αρχίζει να αποκτά διάφορες τοξοειδείς στάσεις (opisthotonus). (5) Απώλεια της συνείδησης. (6) Εντονότατα αντανακλαστικά. (7) Θάνατος από ασφυξία, αφού οι αναπνευστικοί μύες βρίσκονται σε κατάσταση παράλυσης.

Οι σπασμοί των μυών του προσώπου δημιουργούν την εντύπωση ότι το θύμα της δηλητηρίασης χαμογελά (risus sardonicus). Οι σπασμοί σε όλο το σώμα προκαλούν μια υπερπαραγωγή γαλακτικού οξέος στους μυς με αποτέλεσμα, αμέσως μετά τον θάνατο το θύμα να βρίσκεται ήδη σε κατάσταση νεκρικής ακαμψίας (rigor mortis).

Δεν υπάρχει αντίδοτο για τη δηλητηρίαση από στρυχνίνη και επιδιώκεται μόνο η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων με χορήγηση στο θύμα ηρεμιστικών και μυοχαλαρωτικών, όπως διαζεπάμη (βάλιουμ), φαινοβαρβιτάλη (παλαιότερα χορηγούσαν μεγάλες δόσεις βρωμιούχων αλάτων και χλωράλη), όπως και οξυγόνου μέχρι να περάσει η επενέργεια της στρυχνίνης. Βοηθά επίσης κάθε είδος δέσμευσης του δηλητηρίου, π.χ. με χορήγηση ενεργού άνθρακα για την απορρόφηση της στρυχνίνης, όπως και ταννίνης, η οποία δεσμεύει το αλκαλοειδές σχηματίζοντας αδιάλυτο άλας. Πλύσεις του στομάχου επιτρέπονται μόνο εφόσον έχει προηγηθεί ικανοποιητικός έλεγχος των συσπάσεων. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται πολλές περιπτώσεις επιτυχούς και ανεπιτυχούς αντιμετώπισης δηλητηριάσεων από στρυχνίνη [Αναφ. 1β].

Η στρυχνίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και ο χρόνος υποδιπλασιασμού της είναι περίπου 10 ώρες. Στα ούρα εμφανίζεται λίγα λεπτά μετά τη λήψη. Ο κλασικός τρόπος ανίχνευσής της βασίζεται στον σχηματισμό κίτρινου δυσδιάλυτου άλατος με το πικρικό οξύ (ωστόσο την ίδια αντίδραση αυτή παρέχουν σχεδόν όλα τα αλκαλοειδή). Ο σύγχρονος τρόπος ανίχνευσης και προσδιορισμού της στρυχνίνης βασίζεται σε αεριοχρωματογραφικές τεχνικές [Αναφ. 7ι].

 

Βρυκίνη: ένα συγγενές αλκαλοειδές και χημικό αντιδραστήριο για τα νιτρικά [Αναφ. 8]

'Eνα συγγενές προς τη στρυχνίνη αλκαλοειδές είναι η βρυκίνη (brucine). Είναι το δι-μεθοξυ-παράγωγο της στρυχνίνης (2,3-διμεθοξυ-στρυχνίνη) και βρίσκεται μαζί με τη στρυχνίνη στα σπέρματα του Strychnos nux-vomica (σε ποσοστό περίπου 1% στα σπέρματα, 2,4% στον φλοιό). Η βρυκίνη είναι πολύ λιγότερο τοξική από τη στρυχνίνη, με το τοξικότητα που αναφέρεται πως αντιστοιχεί προς το 1/16 έως το 1/50 της τοξικότητας της στρυχνίνης, ενώ άλλες πηγές αναφέρουν ως μέση θανατηφόρα δόση για ενήλικες ίση προς περίπου 1 g. 

Η βρυκίνη αποτελεί ένα από τα "κλασικά" αντιδραστήρια ποιοτικής ανίχνευσης νιτρικών. Θερμό διάλυμα βρυκίνης σε πυκνό θειικό οξύ χρωματίζεται ερυθρό παρουσία μικροποσοτήτων νιτρικών. Στην ίδια αντίδραση βασίζεται και μια φωτομετρική "επίσημη" μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού τους. Με τη μέθοδο αυτή μπορούν να προσδιορισθούν νιτρικά π.χ. σε φυσικά ύδατα στην περιοχή 0,1 έως 2 mg νιτρικών / L [Αναφ. 8β].

Η βρυκίνη χρησιμοποιείται ευρύτατα για τον διαχωρισμό ρακεμικών μιγμάτων χειραλικών ενώσεων όξινου χαρακτήρα, σχηματίζοντας διαστερεοϊσομερή άλατα με αυτά διαφορετικής διαλυτότητας. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται εκατοντάδες διαχωρισμοί αυτού του είδους με τη βοήθεια της βρυκίνης, η οποία προτιμάται έναντι της στρυχνίνης λόγω της πολύ μικρότερης τοξικότητάς της. Επιπλέον, εξαιτίας της εντονότατης πικρής γεύσης της έχει χρησιμοποιηθεί για τη μετουσίωση του οινοπνεύματος.

Βιβλία που αναφέρονται στη στρυχνίνη και άλλες θανάσιμες χημικές ουσίες [Αναφ. 9].	Χαρακτηριστικές ετικέτες παλαιών φιαλιδίων με σκευάσματα στρυχνίνης

 

 

Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Wikipedia: "Strychnine". (β) International Program for Chemical Safety (ICHEM): "Strychnine". (γ) Bristol University, Dept. of Chemistry: "Molecule of the Month: Strychnine". (δ) www.3dchem.com: "Strychnine @ 3DChem.com".

  2. (α) Wikipedia: "Strychnos nux-vomica". (β) American Cancer Society, Find Support and Treatment: "Strychnos nux-vomica".

  3. (α) chestofbooks.com: "The Upas tree". (β) Wikipedia: "Antiaris Toxicaria". (γ) Niederhoffer V: "The Upas Tree", Daily Speculations, 2012.

  4. (α) Briggs LH, Openshaw HT, Robinson R: "Strychnine and brucine. Part XLII. Constitution of the neo-series of bases and their oxidation products", J. Chem. Soc., 903-908, 1946 (Abstract). (β) Robinson R: "The constitution of strychnine", Experientia 2:28, 1946. (γ) Fleischhacker, Schönfeld T: "Pioneering Ideas for the Physical and Chemical Sciences: Josef Loschmidt's", Proceedings of the Josef Loschmidt Symposium, Vienna, 1995, p18-19, Google e-book. (δ) Benfey OT, Morris PJT: "Robert Burns Woodward: Architect and Artist in the World of Molecules", Chemical Heritage Foundation, 2001 (Google e-book).

  5. (α) Woodward RB, Cava MP, Hunger A, Dabniker HU, Schenker K: "The total synthesis of strychnine", J. Am. Chem. Soc. 76:4749-4751, 1954 (Abstract). (β) Qu K: "Total Synthesis of Strychnine by Robert Burns Woodward", Michigan State University, CEM 852, 2010 (αρχείο PDF, 177 ΚΒ). (γ) Wikipedia: "Strychnine total synthesis". (δ) Nathan Jui: "Comparative Total Syntheses of Strychnine", Princetion University, MacMillan Group Meeting, 2009 (αρχείο PDF 2,75 MB).

  6. (α) Magnus P, Giles M, Bonnert R, Kim CS, McQuire L, Merritt A, Vicker N: "Synthesis of strychnine via the Wieland-Gumlich aldehyde", J. Am. Chem. Soc. 114(11):4403-4405, 1992 (Abstract). (β) Knight SD, Overman LE, Pairaudeau G: "Synthesis applications of cationic aza-Cope rearrangements. 26. Enantioselective total synthesis of (-)-strychnine", J. Am. Chem. Soc. 115(20):9293-9294, 1993 (Abstract). (γ) Kuehne ME, Xu F: "Total synthesis of Strychnan and Aspidospermatan-Type Alkaloids. 3. The total synthesis of (+-)-strychnine", J. Org. Chem. 58(26):7490-7497, 1993. (δ) Kuehne ME, Xu F: "Syntheses of Strychnan- and Aspidospermatan-Type Alkaloids. 10. An Enantioselective Synthesis of (-)-Strychnine through the Wieland-Gumlich Aldehyde", Org. Chem. 63(25):9427-9433, 1998 (Abstract). (ε) Rawal VH, Iwasa S: "A Short, Stereocontrolled Synthesis of Strychnine", J. Org. Chem. 59(10):2685-2686, 1994 (Abstract). (στ) Knight SD, Overman LE, Pairaudeau G: "Asymmetric Total Syntheses of (-)- and (+)-Strychnine and the Wieland-Gumlich Aldehyde", J. Am. Chem. Soc. 117(21):5776-5788, 1995 (Abstract). (στ) Solé D, Bonjoch J, García-Rubio S, Peidró E, Bosch J: "Total Synthesis of (-)-Strychnine via the Wieland-Gumlich Aldehyde", Angew. Chem. Int. Ed. 38(3):395-397, 1999. (ζ) Solé D, Bonjoch J, García-Rubio S, Peidró E, Bosch J: "Enantioselective Total Synthesis of Wieland-Gumlich Aldehyde and (-)-Strychnine", Chemistry - A European Journal 6(4):655, 2000 (Abstract). (η) Eichberg MJ, Dorta RL, Lamottke K, Vollhardt PC: "The Formal Total Synthesis of (±)-Strychnine via a Cobalt-Mediated [2 + 2 + 2]Cycloaddition", Org. Lett., 2(16):2479-2481, 2000 (Abstract). (θ) Eichberg MJ, Dorta RL, Grotjahn DB, Lamottke K, Schmidt M, Vollhardt PC: "Approaches to the Synthesis of (±)-Strychnine via the Cobalt-Mediated [2 + 2 + 2] Cycloaddition: Rapid Assembly of a Classic Framework", J. Am. Chem. Soc. 123(38):9324-9337, 2001 (Abstract). (ι) Nakanishi M, Mori M: "Total Synthesis of (-)-Strychnine", Angew. Chem. Int. Ed. 41(11):1934-1936, 2002. (ια) Bodwell GJ, Li J: "A Concise Formal Total Synthesis of (±)-Strychnine by Using a Transannular Inverse-Electron-Demand Diels-Alder Reaction of a [3](1,3)Indolo[3](3,6)pyridazinophane", Angew. Chem. Int. Ed. 41(17):3261-3262, 2002. (ιβ) Ohshima T, Xu Y, Takita R, Shimizu S, Zhong D, Shibasaki M: "Enantioselective Total Synthesis of (-)-Strychnine Using the Catalytic Asymmetric Michael Reaction and Tandem Cyclization", J. Am. Chem. Soc., 124 (49):14546-14547, 2002 (αρχείο PDF, 64 KB). (ιγ) Mori M, Nakanishi M, Kajishima D, Sato Y: "A Novel and General Synthetic Pathway to Strychnos Indole Alkaloids: Total Syntheses of (-)-Tubifoline, (-)-Dehydrotubifoline, and (-)-Strychnine Using Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Substitution", J. Am. Chem. Soc. 125(32):9801-9807, 2003 (Abstract). (ιδ) Kaburagi Y, Tokuyama H, Fukuyama T: "Total synthesis of (-)-strychnine", J. Am. Chem. Soc. 126(33):10246-10247, 2004 (PubMed, αντιδράσεις σύνθεσης). (ιε) Zhang H, Boonsombat J, Padwa A: "Total Synthesis of (±)-Strychnine via a [4 + 2]-Cycloaddition/Rearrangement Cascade", Org. Lett. 9(2):279-282, 2007 (Abstract). (ιστ) Sirasani G, Paul T, Dougherty W Jr.,Kassel S, Andrade RB: "Concise Total Syntheses of (±)-Strychnine and (±)-Akuammicine", The Journal of Organic Chemistry 75(10):3529-3532, 2010 (Abstract). (ιζ) Beemelmanns C, Reissig, H-U: "A Short Formal Total Synthesis of Strychnine with a Samarium Diiodide Induced Cascade Reaction as the Key Step", Angew. Chem. Int. Ed. 49:8021-8025, 2010 (αρχείο PDF, 351 KB). (ιη) Jones SB, Simmons B, Mastracchio A, MacMillan DWC: "Collective synthesis of natural products by means of organocascade catalysis", Nature 475:183-188, 2011 (αρχείο PDF, 982 KB). (ιθ) Szostak M, Procter DJ: "Concise Syntheses of Strychnine and Englerin A: the Power of Reductive Cyclizations Triggered by Samarium Iodide", Angew. Chem. Int. Ed. 50: 7737-7739, 2011 (αρχείο PDF, 294 KB). (κ) Martin DBC, Vanderwal CD: "A synthesis of strychnine by a longest linear sequence of six steps", Chemical Science 2(4):649, 2011 (αρχείο PDF, 222 KB). (κα) Cannon JS, Overman LE: "Is There No End to the Total Syntheses of Strychnine? Lessons Learned in Strategy and Tactics in Total Synthesis", Angew. Chem. Int. Ed. 51:4288-4311, 2012 (αρχείο PDF, 1913 KB) [Εξαιρετικό άρθρο ανασκόπησης πάνω στη σύνθεση της στρυχνίνης].

  7. (α) Howes PE, Stephens AF, Brecount AS, Pagel CW, Mundy WN, Lloyd JU: "A Treatise Nux Vomica", Drug Treatise, Number VIII, 1904 (αρχείο PDF, 172 KB). (β) Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Emergency Preparedness and Response: "Facts about Strychnine". (γ) Wikipedia: "Strychnine poisoning". (δ) Livestrong.com: "4 ways to treat strychnine poisoning". (ε) Αττα-Πολίτου Τζ: "Εισαγωγή στην Τοξικολογία", Σημειώσεις Μαθημάτων, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Αθηνών. (στ) Young AB, Snyder SH: "Strychnine Binding Associated with Glycine Receptors of the Central Nervous System", Proc. Nat. Acad. Sci. USA 70(10):2832-2836, 1973 (αρχείο PDF, 371 KB). (ζ) SigmaAldrich.com: "Glycine receptor chart" (αρχείο PDF, 77 KB). (η) Heinrich Betz and Bodo Laube: "Glycine receptors: recent insights into their structural organization and functional diversity", Journal of Neurochemistry 97:1600-1610, 2006 (αρχείο PDF, 734 KB). (θ) McCool BA, Shaleen K. Botting SK: "Characterization of strychnine-sensitive glycine receptors in acutely isolated adult rat basolateral amygdala neurons", Brain Research 859:341-351, 2000 (αρχείο PDF, 658 KB). (ι) Ishii Α, Hattori Η, Seno Η, Kumazawa Τ, Suzuki Ο: "Sensitive Detection of Strychnine in Biological Samples by Gas Chromatography with Surface Ionization Detection", Journal of Forensic Sciences 40(3):483-485, 1995 (αρχείο PDF, 301 KB).

  8. (α) Wikipedia: "Brucine". (β) International Program for Chemical Safety (ICHEM): "Brucine". (γ) Nitrogen, Nitrate (Colorimetric, Brucine): EPA method #: 352.1 Approved for NPDES and SDWA (Issued 1971) (αρχείο PDF,18 KB).

  9. (α) Buckingham J. Bitter Nemesis: "The Intimate History of Strychnine", CRC Press, Taylor & Francis, Boca Raton, FL, 2008. (β) Waring RH, Steventon GB, Michell SC: "Molecules of Death", (2nd ed) Imperial College Press, London, 2007.