Στη δημοσίευση των Rabe και Kindler υπήρχαν πολλά κενά, γεγονός το οποίο παρέσυρε σε αμφισβήτηση την "προτεραιότητα" των Woodward και Doering [Αναφ. 4]. Γεγονός επίσης είναι ότι οι συνθέσεις αυτές δεν ελάμβαναν υπόψη τη στερεοχημεία της κινίνης και οδηγούσαν σε ρακεμικό μίγμα των διάφορων εναντιομερών μορφών της. Το 2001 κατέστη δυνατή η εναντιοεκλεκτική σύνθεση της κινίνης από τον Gilbert Stork μέσω ρετροσυνθετικής ανάλυσης [Αναφ. 3δ].

Οι παραπάνω συνθέσεις της κινίνης είναι πραγματικά αριστουργήματα οργανικής σύνθεσης, αλλά ποτέ δεν θα μπορούσαν να εξυπηρετήσουν την αρχική επιδίωξη, δηλαδή τη βιομηχανική παραγωγή συνθετικής κινίνης.

Σύνθεση Rabe - Kindler (1918). Παρακάτω δείχνεται η αλληλουχία αντιδράσεων για τη σύνθεση κινίνης ξεκινώντας από τη δεξιόστροφη κινοτοξίνη (d-κινοτοξίνη) ένα προϊόν αποσύνθεσης της κινίνης, το οποίο είχε παρασκευάσει ο Pasteur το 1853 με θέρμανση κινίνης παρουσία ισχυρού οξέος.

Το πρώτο βήμα είναι η προσθήκη βρωμίου μέσω υποβρωμιώδους νατρίου (Br σε οξειδωτική κατάσταση +1) στην κινοτοξίνη. Ακολουθεί σχηματισμός του δακτυλίου της κινουκλιδίνης με επίδραση αιθοξειδίου του νατρίου. Λόγω του βασικού περιβάλλοντος, το προϊόν κινινόνη (μέσω της ενολικής μορφής) βρίσκεται σε ισορροπία με την εναντιομερή της κινιδινόνη. Ακολουθεί αναγωγή με αργίλιο (με μικρή απόδοση) που οδηγεί σε αναγωγή των καρβονυλίων και το σχηματισμό κινίνης, αναπόφευκτα όμως σε μίγμα με άλλες εναντιομερείς μορφές (κινιδίνη, 9-επι-κινίνη και 9-επι-κινιδίνη) [Αναφ. 4β].

Σύνθεση Woodward - Doering (1944). Η σύνθεση των Woodward και Doering μπορεί να θεωρηθεί ως ένα αριστούργημα οργανικής σύνθεσης. Ωστόσο, όπως προαναφέρθηκε, δεν οδηγούσε στην κινίνη, αλλά στην ομομεροκινίνη (homomeroquinine, cis-3-βινυλο-4-πιπεριδινο-προπιονικό οξύ) και από εκεί και πέρα οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τα βήματα της σύνθεσης των Proštenik και Prelog (1943) για να καταλήξουν στην d-κινοτοξίνη και εκεί τέλειωσε η σύνθεση. Υποτίθεται ότι θα μπορούσε να ακολουθήσει η μετατροπή της d-κινοτοξίνης σε κινίνη με τη σύνθεση των Rabe και Kindler που περιγράφηκε προηγουμένως. Παρακάτω δίνεται το γενικό διάγραμμα ροής της σύνθεσης της ολικής σύνθεσης κινίνης.

Η σειρά των 16 σταδίων φαίνεται στο χειρόγραφο του Gilbert Stork που συνόδευε δακτυλογραφημένη επιστολή, την οποία έστειλε στον Woodward το 1944, αμέσως μετά τη δημοσίευση της ολικής σύνθεσης υπό μορφή "επικοινωνίας προς τον εκδότη". O τότε 23-χρονος Stork είχε ενδιαφερθεί ιδιαίτερα για τη σύνθεση της κινίνης και με την επιστολή αυτή ζητούσε λεπτομέρειες ως προς τις αποδόσεις των επιμέρους σταδίων, για να ετοιμάσει μια ομιλία που επρόκειτο να δώσει στο Πανεπιστήμιο του Wisconsin, όπου πραγματοποιούσε τις μεταπτυχιακές σπουδές του:

Gilbert Stork (1921-) σε φωτογραφία του 1944, ως μεταπτυχιακός φοιτητής στο Πανεπιστήμιο του Wisconsin. Στο γράμμα του ο Stork γράφει: "Αγαπητέ Δρ. Woodward: Πρόκειται να δώσω μια ομιλία στους μεταπτυχιακούς φοιτητές και στα μέλη του Τμήματος Οργανικής Χημείας του Πανεπιστημίου του Wisconsin στις 4 Οκτωβρίου στο θέμα της απόδειξης της δομής της κινίνης και τη συνθετική προσέγγιση. Σκοπεύω, βέβαια, να παρουσιάσω τη λαμπρή σύνθεση που καταφέρατε με τον Δρ. Doering. Ωστόσο, η "Επικοινωνία προς τον Εκδότη" που δημοσιεύτηκε στο JACS, αν και παρουσιάζει τα διαδοχικά βήματα δεν παρέχει τις αποδόσεις των επιμέρους μετασχηματισμών. Διερωτώμαι αν θα είχατε χρόνο να μου γνωστοποιήσετε τις αποδόσεις των διαφόρων βημάτων, που οδηγούν στην ομομεροκινίνη. Θα σας ήμουν ευγνώμων αν θα μπορούσατε τα συμπληρώσετε στο επισυναπτόμενο φύλλο και να μου το στείλετε πίσω. Θα μπορούσατε επίσης να μου πείτε αν επαναλάβατε τη μετατροπή Rabe της κινοτοξίνης σε κινίνη στην παρούσα εργασία; Ειλικρινά ημέτερος  Gilbert Stork" Ο Gilbert Stork με την τελευταία του ερώτηση έδειξε πως αμφισβητούσε τον τίτλο "The Total Synthesis of Quinine". Ο ίδιος έμελλε να πραγματοποιήσει πολλά χρόνια αργότερα (το 2001) την ολική σύνθεση κινίνης, η οποία οδηγούσε μάλιστα στη σωστή εναντιομερή μορφή, αξιοποιώντας βέβαια τις μέχρι τότε προόδους στην Οργανική Σύνθεση, που δεν διέθεταν 57 χρόνια πριν οι Woodward και Doering [Αναφ. 3δ].

 

Αριστερά: Αμερικανοί ναύτες συσκευάζουν κινίνη σε στρατιωτική φαρμακευτική εγκατάσταση για τις μάχες του Ειρηνικού. Δεξιά: Χιουμοριστικό σκίτσο της εποχής του 2ου Παγκοσμίου Πολέμου, όπου απεικονίζονται ως θύματα του πολέμου τα μονοπώλια του πετρελαίου, του καουτσούκ και της κινίνης, μετά τις επιτυχίες της συνθετικής χημείας (στρατιώτης).

O Jefrey Seeman σε ένα εξαιρετικά πληροφοριακό άρθρο ανασκόπησης 36 σελίδων στο Angewandte Chemie του 2007, εξέτασε διεξοδικά το θέμα της "προτεραιότητας" ως προς την ολική σύνθεση της κινίνης. Ο Seeman καταλήγει υπέρ της εγκυρότητας της άποψης ότι η σύνθεση των Woodward-Doering και Rabe-Kindler αποτελεί την πρώτη ολική σύνθεση της κινίνης [Αναφ. 4β].

Για το συμπέρασμα αυτό βασίστηκε: Στην εξαιρετική επιστημονική φήμη των Rabe (ενός από τους πλέον ειδικούς εκείνης της εποχής στη χημεία της κινίνης) και Kindler, στο ότι 20 χρόνια μετά τη δημοσίευση του άρθρου τους μπόρεσαν να απομονώσουν σε φυλαγμένο δείγμα από το τότε παρασκεύασμά τους επιπλέον ποσότητες κινίνης, αλλά και στο συγχαρητήριο γράμμα του (το 1948) προς τον Woodward, όπου ανέφερε: "Χαίρομαι που πρόλαβα στη ζωή μου να δω την ολική σύνθεση της κινίνης".

Στο εξαιρετικό αυτό άρθρο ο Seeman παραθέτει πλήθος ιστορικών ντοκουμέντων πάνω στο θέμα αυτό, όπως πολλές φωτογραφίες όλων των πρωταγωνιστών αυτής της επικής οργανικής σύνθεσης.

Επιπτώσεις της ολικής σύνθεσης της κινίνης. Η σύνθεση των Woodward και Doering, αν και δεν κατέληγε στην ίδια την κινίνη αλλά σε πρόδρομες ενώσεις της, έκανε εκείνη την εποχή μεγάλο πάταγο.

Οι δύο 27-χρονοι επιστήμονες σχεδόν ανακηρύχθηκαν εθνικοί ήρωες, λαμβανομένων υπόψη: (α) της μεγάλης ανάγκης για κινίνη των στρατιωτών των ΗΠΑ, στα πεδία των μαχών του Ειρηνικού κατά των Ιαπώνων, όπου συχνά τα θύματα από ελονοσία ήταν περισσότερα από τα θύματα των μαχών και (β) της αποκοπής των ΗΠΑ από τις πηγές κινίνης και ειδικότερα από την Ιάβα, την οποία κατέλαβαν οι Ιάπωνες το 1942.

Βέβαια, οι εφημερίδες της εποχής υπερβάλανε σε αφάνταστο βαθμό και λίγοι είχαν συνειδητοποιήσει ότι η σύνθεση πέραν του ότι ήταν ένα λαμπρό επιστημονικό επίτευγμα, ένας πραγματικός θρίαμβος της Οργανικής Συνθετικής Χημείας (πάντοτε για τα δεδομένα της εποχής εκείνης), δεν επρόκειτο ποτέ να χρησιμοποιηθεί για τη βιομηχανική παραγωγή συνθετικής κινίνης, λόγω του απαγορευτικού κόστους (αναφέρεται κόστος της συνθετικής κινίνης 200 φορές μεγαλύτερο σε σχέση με τη φυσική [Αναφ. 3στ]).

 

O William Henry Perkin (1838-1907), ανακάλυψε το πρώτο συνθε-τικό οργανικό χρώμα, τη μωβεΐνη. Ποια σχέση έχει η κινίνη με τη βιομηχανία χρωμάτων; [Αναφ. 7] Το 1853, σε ηλικία 15 ετών, ο 'Αγγλος William Henry Perkin εισήχθη στο Βασιλικό Κολλέγιο Χημείας (Royal College of Chemistry) του Λονδίνου, όπου άρχισε τις σπουδές στη Χημεία υπό την επίβλεψη του διάσημου Γερμανού Καθηγητή Χημείας August Wilhelm von Hofmann (1818-1892). Ο Hofmann είχε διατυπώσει την υπόθεση ότι ενδεχομένως ήταν δυνατή η σύνθεση κινίνης στο εργαστήριο και ανέθεσε στον Perkin να δοκιμάσει αυτή τη σύνθεση. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι την εποχή εκείνη οι δομές των μορίων ήταν ως επί το πλείστον αδιευκρίνιστες και περισσότερο εργάζονταν με βάση τους μοριακούς τύπους των διάφορων ενώσεων. 'Ετσι, πολλές προσεγγίσεις στη σύνθεση ενώσεων εκείνης της εποχής μπορούν για τα σημερινά δεδομένα να θεωρηθούν μάλλον ως αφελείς. Αριστερά: Παλαιό φιαλίδιο με στερεή μωβεΐνη. Δεξιά: Τυπικό φόρεμα βαμμένο με μωβεΐνη. Ο Perkin βασιζόμενος στον μοριακό τύπο της κινίνης C20H24Ν2Ο2 θεώρησε πως ίσως ένα παράγωγο της ανιλίνης, η N-αλλυλο-τολουιδίνη με μοριακό τύπο C10H13N (συντακτικός τύπος: CH3-C6H4-NH-CH2CH=CH2), θα μπορούσε να υποστεί οξειδωτικό διμερισμό σχηματίζοντας κινίνη με βάση την αντίδραση: C10H13N + 3 [Ο]    C20H24Ν2Ο2  +  H2O Ο Perkin το 1856 σε ηλικία μόλις 18 ετών, άρχισε τα πειράματά του σε ένα μικρό πρωτόγονο εργαστήριο που είχε εγκαταστήσει στη σοφίτα του σπιτιού του στο Λονδίνο. Ξεκίνησε δοκιμάζοντας την οξείδωση δείγματος ανιλίνης μολυσμένο με τολουιδίνες με διάλυμα διχρωμικού καλίου σε θειικό οξύ. Το προϊόν της αντίδρασης ήταν μια μαύρη ουσία, η οποία κάθε άλλο παρά φαινόταν να έχει σχέση με την κινίνη. Ο Perkin χρησιμοποίησε αιθανόλη για να καθαρίσει τη φιάλη και είδε να δημιουργείται ένα όμορφο ιώδες διάλυμα που μπορούσε να βάψει μεταξωτά και άλλα υφάσματα. Να σημειωθεί ότι μέχρι τότε η βαφή των νημάτων και των υφασμάτων γινόταν αποκλειστικά με ουσίες φυσικής προέλευσης και η έννοια των συνθετικών χρωστικών ουσιών ήταν άγνωστη. Ο Perkin αντιλήφθηκε την αξία της ανακάλυψής του, εγκατέλειψε τον αρχικό στόχο της σύνθεσης της κινίνης και άρχισε συστηματικά πειράματα με τη βοήθεια φίλων του και κρυφά από τον επιβλέποντα καθηγητή του, αφού το θέμα ήταν άσχετο με αυτό που του είχε αναθέσει ο Hofmann. Τα πειράματά του πάνω σε οξειδώσεις μιγμάτων αρωματικών αμινών (ανιλίνης, ο- και π-τολουιδίνης) σύντομα οδήγησαν στη σύνθεση της μωβεΐνης (mauveine), γνωστής και ως ιώδες της ανιλίνης (aniline purple), που είναι και η πρώτη συνθετική οργανική χρωστική ουσία. Αυτή ήταν η αρχή της βιομηχανικής παρασκευής οργανικών χρωμάτων που έμελλε να οδηγήσει σε βιομηχανίες-κολοσσούς. 50 χρόνια μετά την ανακάλυψη της μωβεΐνης ήδη είχαν παρασκευασθεί 2000 συνθετικές χρωστικές ύλες. Μόλις το 1994 κατέστη δυνατός ο προσδιορισμός της ακριβούς σύνθεσης της μωβεΐνης, δηλ. του προϊόντος οξείδωσης μίγματος ανιλίνης, π-τολουιδίνης και ο-τολουιδίνης σε μοριακή αναλογία 1:1:2 με μίγμα θειικού οξέος-διχρωμικού καλίου. Αποδείχθηκε ότι είναι μίγμα τεσσάρων ισομερών μεθυλοπαραγώγων του ίδιου βασικού σκελετού μιας πολυπυρηνικής αρωματικής ένωσης.

Ελονοσία [Αναφ. 8]

Η ελονοσία (malaria) είναι μια εμπύρετη παρασιτική και συχνά θανατηφόρος νόσος οφειλόμενη στο πρωτόζωο πλασμώδιο του Λαβεράν, το οποίο περιέγραψε ο Γάλλος γιατρός Alphonse Laveran (1845-1922). Διακρίνονται 4 είδη του γένους των πλασμωδίων: τα Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae. Η ελονοσία μεταδίδεται με τα κουνούπια (culex) του γένους των ανωφελών (anopheles).

Η μόλυνση από το P. falciparum είναι η πιο σοβαρή μορφή της ελονοσίας λόγω της ικανότητας να προκαλέσει μικροαγγειακές ασθένειες. Τα κυριότερα όργανα που προσβάλλει η ασθένεια αυτή είναι ο εγκέφαλος, τα νεφρά, η σπλήνα, οι πνεύμονες και το γαστρεντερικό σύστημα. Συνήθως προσβάλλονται από ελονοσία βρέφη, παιδιά, έγκυες γυναίκες και ταξιδιώτες σε περιοχές όπου υπάρχουν κουνούπια. Τα κυριότερα συμπτώματα της νόσου είναι: έντονο ρίγος που αρχίζει απότομα, περιοδικός υψηλός πυρετός, εφίδρωση, πονοκέφαλοι, υπνηλία, πόνοι στους μυς και στις αρθρώσεις, πόνοι στην κοιλιά, εμετοί, διάρροια, εξάντληση, αναιμία, ίκτερος, σπασμοί, παραλήρημα. Αν δεν αντιμετωπισθεί έγκαιρα η μόλυνση μπορεί να προκληθεί εγκεφαλική ελονοσία που οδηγεί σε κώμα και τελικά σε θάνατο.

Η ελονοσία στον κόσμο και στην Ελλάδα. Ο Ιπποκράτης και ο Γαληνός αναφέρουν την ελονοσία στα έργα τους. Χρησιμοποιούνται συνώνυμα της ελονοσίας, όπως ελώδης πυρετός και ελειογενής πυρετός ή το λατινικό malaria. Η ελονοσία θεωρείται ακόμη και σήμερα μία από τις μάστιγες της ανθρωπότητας. Υπολογίζεται από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, ότι πεθαίνουν (κυρίως στις χώρες της Υποσαχάριας περιοχής της Αφρικής) περίπου 2 εκατομμύρια άτομα ετησίως και κυρίως παιδιά.

Η Ελλάδα έχει πληρώσει με εκατομμύρια νεκρών στο παρελθόν τις επιδημίες ελονοσίας. Σύμφωνα με τον Καθηγητή Υγιεινής Κατσουγιαννόπουλο (Κατσουγιαννόπουλος Β: "Εγχειρίδιο Κοινωνικής Ιατρικής", 'Εκδοση Αφοι Κυριακίδη, Θεσ/νίκη, 1992, σσ. 305-307) 1,5-2,2 εκατομμύρια 'Ελληνες ήταν προσβεβλημένοι μονίμως από ελονοσία μεταξύ του 1920 και 1940. Ο ετήσιος αριθμός θανάτων από ελονοσία υπερέβαινε τις 4-5 χιλιάδες κατά την ίδια περίοδο. Οι επιπτώσεις της ελονοσίας στη δημόσια υγεία και ο αντίκτυπος στην εθνική οικονομία ήταν κατά τις εποχές εκείνες ανυπολόγιστοι από την τεράστια νοσηρότητα και την τεράστια δαπάνη για νοσηλεία των ασθενών και για την αγορά φαρμάκων.

Τις τελευταίες δεκαετίες έγινε συστηματικός ανθελονοσιακός αγώνας από τις υγειονομικές υπηρεσίες και υπήρξε επιτυχής. Μετά την αποξήρανση ελών και βάλτων σε διάφορα μέρη και την καλύτερη φαρμακευτική αγωγή των τελευταίων δεκαετιών, η ελονοσία προκαλεί τώρα μερικές εκατοντάδες ασθενείς κάθε χρόνο αλλά ελάχιστους θανάτους.

Η θεραπεία των ασθενών παλαιότερα επιτυγχάνονταν με κινίνη και τώρα με νέα ανθελονοσιακά φάρμακα. Αλλά το πιο σημαντικό ήταν η επιτυχής εντομοκτονία με τη χρήση δραστικών εντομοκτόνων και η εξυγίανση του περιβάλλοντος. Δραστικό μέσο κατά της ελονοσίας υπήρξε το εντομοκτόνο DDT το οποίο έσωσε εκατομμύρια ζωές. Ωστόσο, λόγω της τοξικότητάς του και της χημικής σταθερότητάς του η χρήση του DDT έχει πλέον ουσιαστικά απαγορευθεί (βλέπε: Χημική ένωση του μήνα: DDT).

Μηχανισμός δράσης της κινίνης. Ο μηχανισμός δράσης της κινίνης, όπως και των άλλων αντιελονοσιακών φαρμάκων που περιέχουν στο μόριο τους την ομάδα της κινολίνης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Γενικά, θεωρείται ότι η κινίνη είναι τοξική προς το πλασμώδιο και ειδικότερα παρεμποδίζει την ικανότητά του να διασπά και να χωνεύει την αιμοσφαιρίνη με αποτέλεσμα τη συσσώρευση σε αυτό τοξικών ποσοτήτων της κυτταροτοξικής αίμης, που τελικά προκαλούν τον θάνατό του. 'Αλλος πιθανός μηχανισμός είναι η παρεμπόδιση της βιοσύνθεσης νουκλεϊνικών οξέων του παρασίτου [Αναφ. 9].

Η κινίνη δεν χορηγείται ως ελεύθερη βάση, αλλά ως άλας (υδροχλωρικό, διυδροχλωρικό, θειικό, όξινο θειικό και γλυκονικό). Μπορεί να χορηγηθεί δια της στοματικής οδού ή με ενδοφλέβια ή ενδομυική ένεση, όπως και παρεντερικά. Τυπική δοσολογία για τον ενήλικα είναι 600 mg διυδροχλωρικού ή θειικού άλατος κάθε οκτώ ώρες.

Η κινίνη είναι δραστική και επικίνδυνη φαρμακευτική ουσία που πρέπει να χορηγείται με ιατρική παρακολούθηση, αλλά η χρήση της είναι αποδεκτή δεδομένης της πολύ μεγάλης επικινδυνότητας της ελονοσίας. Παρατεταμένη χρήση της κινίνης ή η λήψη της σε υπερβολικές δόσεις οδηγούν σε ένα σύνδρομο γνωστό ως κιγχονισμός (cinchonism), το οποίο χαρακτηρίζεται από πονοκέφαλο, ναυτία, εμετό, εμβοή (βούισμα στα αυτιά), μερική (στις υψηλές συχνότητες) ή ολική κώφωση, κοιλιακούς πόνους και διάρροια. Σε υπερβολικές δόσεις προκαλεί αιμόλυση και θάνατο. Η χρήση της είναι ακόμη πιο επικίνδυνη για άτομα που αντιμετωπίζουν ορισμένα καρδιολογικά προβλήματα.

'Αλλα ανθελονοσιακά φάρμακα. Πέραν από την ίδια την κινίνη, έχουν χρησιμοποιηθεί και άλλες ενώσεις (φυσικές ή συνθετικές) για την καταπολέμηση της ελονοσίας. Έτσι, όπως προαναφέρθηκε η κινδίνη (εναντιομερής μορφή της κινίνης είναι δραστική, όπως και το μίγμα των αλκαλοειδών κινίνης-κινιδίνης-κιγχονίνης-κιγχονιδίνης (γνωστό ως Quinimax) είναι αρκετά δραστικότερο από την ίδια την κινίνη. Από το μεγάλο αριθμό συνθετικών ανθελονοσιακών φαρμάκων, εκείνο που έχει χρησιμοποιηθεί σε μεγαλύτερες ποσότητες είναι η χλωροκίνη και ακολουθούν η αμοδιακίνη και η μεφλοκίνη, όλα παράγωγα της κινολίνης.

Συχνά τα πλασμώδια της ελονοσίας αναπτύσσουν αντοχή στα συνθετικά ανθελονοσιακά φάρμακα και για τον λόγο αυτό η κινίνη και τα άλλα αλκαλοειδή της κιγχόνης παραμένουν στην πρώτη γραμμή καταπολέμησης της ελονοσίας.

Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι δεν είναι μόνο τα αλκαλοειδή της κιγχόνης και τα συνθετικά ανάλογα τα μόνα ανθελονοσιακά φάρμακα. Τυπικό παράδειγμα διαφορετικού ανθελονοσιακού φαρμάκου είναι η αρτεμισινίνη (βλ. χημικό τύπο), που έχει απομονωθεί από το φυτό Artemisia annua. Η αρτεμισινίνη είναι ιδιαίτερα δραστική φαρμακευτική ουσία κατάλληλη για την αντιμετώπιση περιπτώσεων ελονοσίας, στις οποίες έχει αναπτυχθεί αντίσταση προς την κινίνη και τα ανάλογα φάρμακα [Αναφ. 10].

'Αλλες λιγότερο γνωστές εφαρμογές της κινίνης

Η κινίνη ως μυοχαλαρωτική ουσία έχει χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο για τις νυχτερινές κράμπες, αν και η χρήση δεν επιτρέπεται από τους οργανισμούς φαρμάκων πολλών χωρών. Ακόμη, η κινίνη αποτελεί συστατικό ορισμένων καλλυντικών. Μια επιπλέον εφαρμογή της κινίνης είναι η παρασκευή τονωτικών αναψυκτικών (tonic water, bitter lemon), τα οποία περιέχουν κινίνη σε συγκέντρωση περίπου 80-85 mg/L. Αυτά συνήθως αναμιγνύονται με οινοπνευματώδη ποτά για την παρασκευή των διαφόρων "κοκτέιλ", ως ενισχυτικά της γεύσης [Αναφ. 11].

Μια ενδιαφέρουσα εφαρμογή της κινίνης είναι η παρασκευή κρυστάλλων εραπαθίτη (herapathite), ο οποίος είναι ένα μικτός κρύσταλλος θειικής κινίνης - μοριακού ιωδίου (αναφέρεται και ως ιωδοθειική κινίνη, quinine iodosulfate). Στον εραπαθίτη έχει αποδοθεί ο μοριακός τύπος: 4QH₂²⁺.3SO₄^2-.2I₃^-.6H₂O (όπου Q η κινίνη: C₂₀H₂₄N₂O₂). Η μικτή αυτή ένωση ανακαλύφθηκε από τον 'Αγγλο χημικό και ιατρό William Bird Herapath το 1852 [Αναφ. 12].

Οι κρύσταλλοι του εραπαθίτη εμφανίζουν έντονο το φαινόμενο του διχρωισμού, ανακλούν το φως διαχωρίζοντάς το σε δύο δέσμες με διαφορετικό μήκος κύματος σε κάθε δέσμη. 'Ετσι, ένας διχρωικός κρύσταλλος εμφανίζεται με διαφορετικό χρώμα, ανάλογα με τη γωνία παρατήρησης.

Κρύσταλλοι εραπαθίτη έχουν ένα λαμπρό πράσινο σμαραγδένιο χρώμα, ενώ το φως που διέρχεται μέσω αυτών έχει ένα λαδοπράσινο χρώμα. 'Οταν δύο κρύσταλλοι τοποθετηθούν σε σειρά υπό γωνία 90º ο ένας ως προς τον άλλο το διερχόμενο φως αποκόπτεται πλήρως, δηλ. οι κρύσταλλοι εραπαθίτη δρουν ως πολωτές (polarizers), γεγονός που οφείλεται στη διευθέτηση των μορίων στους κρυστάλλους (βλ. σχήμα δεξιά).

Ο εραπαθίτης έχει χρησιμοποιηθεί για την κατασκευή φύλλων polaroid. Αυτά είναι εύκαμπτα φύλλα από διαφανές πολυμερές υλικό (αρχικά είχε χρησιμοποιηθεί νιτροκυτταρίνη) στο οποίο έχει προστεθεί ποσότητα εραπαθίτη υπό μικροκρυσταλλική μορφή. Με έλξη του πολυμερούς σε ημίρρευστη κατάσταση, οι κρύσταλλοι διευθετούνται κατά τη ίδια φορά και μετά τη στερεοποίησή του το πολυμερές φύλλο δρα ως πολωτής. Τα φύλλα polaroid βρίσκουν πλήθος εφαρμογών, όπως π.χ. σε γυαλιά ηλίου (απορροφούν το μερικώς πολωμένο ηλιακό φώς, που ανακλάται από διάφορες επιφάνειες, στάσιμα νερά κ.λπ.), σε υαλοπίνακες κτηρίων, στις οθόνες υγρών κρυστάλλων και σε οπτικά μικροσκόπια.

Κίνινη: Τυπική φθορίζουσα ουσία

Η κινίνη είναι μια τυπική φθορίζουσα ένωση και συνήθως σχετίζεται με την πρώτη γνωριμία των φοιτητών της Χημείας με την αναλυτική τεχνική της φθορισμομετρίας, αφού η πιο συνηθισμένη εργαστηριακή άσκηση με την τεχνική αυτή είναι ο φθορισμομετρικός προσδιορισμός της κινίνης σε φαρμακευτικά σκευάσματα ή σε tonic water.

Συνοπτικά για το φαινόμενο του φθορισμού. Η απορρόφηση μιας οπτικής ακτινοβολίας (απορρόφηση φωτονίων) από ένα μόριο συνεπάγεται τη μετάβαση ηλεκτρονίων του σε ανώτερες ενεργειακές στάθμες. Το μόριο αναφέρεται ότι βρίσκεται σε διεγερμένη κατάσταση. Αυτή η αποθηκευμένη ενέργεια μπορεί να αποδοθεί ως ενέργεια ποικίλων μορφών. Για παράδειγμα το μόριο μπορεί να αρχίσει να δονείται (κινητική ενέργεια) και τελικά να καταλήγει σε θερμότητα (θερμική ενέργεια). Φθορισμός εμφανίζεται όταν μέρος της ενέργειας διέγερσης αποδίδεται με εκπομπή οπτικής ακτινοβολίας (εκπομπή φωτονίων).

Λόγω της απώλειας μέρους της ενέργειας υπό μορφή θερμότητας, η ενέργεια των φωτονίων της ακτινοβολίας φθορισμού είναι μικρότερη από την ενέργεια των απορροφούμενων φωτονίων της ακτινοβολίας διέγερσης με αποτέλεσμα η εκπεμπόμενη ακτινοβολία να εμφανίζεται πάντοτε σε μεγαλύτερα μήκη κύματος σε σχέση με εκείνα της ακτινοβολίας διέγερσης. Για τον λόγο αυτό διάλυμα κινίνης, που είναι μια τυπική φθορίζουσα ένωση, όταν φωτιστεί με την αόρατη για το ανθρώπινο μάτι υπεριώδη ακτινοβολία (μικρά μήκη κύματος, τυπικά <400 nm), φωτοβολεί έντονα εκπέμποντας ορατή για το ανθρώπινο μάτι ακτινοβολία (μεγαλύτερα μήκη κύματος, τυπικά >400 nm).

Μια από τις προϋποθέσεις για μια οργανική ένωση να παρουσιάζει έντονο το φαινόμενο του φθορισμού είναι το μόριό της να διαθέτει κατά το δυνατόν περισσότερα "ακλόνητα" τμήματα (όπως π.χ. αρωματικούς πυρήνες), γεγονός το οποίο περιορίζει τις δονήσεις του και επομένως την πλήρη απώλεια της απορροφούμενης οπτικής ενέργειας υπό τη μορφή θερμικής ενέργειας.

Η ένταση του φθορισμού ενός διαλύματος μιας φθορίζουσας ένωσης είναι ανάλογη της συγκέντρωσης της φθορίζουσας ένωσης και στο γεγονός αυτό βασίζεται η αναλυτική τεχνική της φθορισμομετρίας (fluorimetry). Η φθορισμομετρία είναι μια από τις πλέον ευαίσθητες οπτικές αναλυτικές τεχνικές, κατά πολύ πιο ευαίσθητη από τη φωτομετρία μοριακής απορρόφησης και επιτρέπει την ανίχνευση και μέτρηση ενός φθορίζοντος μορίου παρουσία δισεκατομμυρίων και πλέον μη φθοριζόντων μορίων. Για παράδειγμα, εύκολα μπορεί να μετρηθεί κινίνη σε υδατικά διαλύματά της σε συγκεντρώσεις 5-50 μg/L.

(α)	(β)	(γ)	(δ)
(α) Απλουστευμένο ενεργειακό διάγραμμα που δείχνει τη διέγερση ενός ηλεκτρονίου υπό την επίδραση ενός φωτονίου ενέργειας hν1 και την αποδιέγερση με εκπομπή φωτονίου ενέργειας hν2 (φθορι-σμός) και παραγωγή θερμότητας (προφανώς θα είναι ν2<ν1  ή λ2>λ1). (β) Φάσμα διέγερσης (με παρακολούθηση της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας στα 450 nm) και φάσμα εκπομπής (με χρησιμοποίηση διεγείρουσας ακτινοβολίας 350 nm) διαλύματος κινίνης σε H2SO4 0,010 M. Η εκπεμπόμενη ακτινοβολία (φθορισμός) θα βρίσκεται παντοτε σε μεγαλύτερα μήκη κύματος σε σχέση με τα μήκη κύματος της ακτινοβολίας διέγερσης. (γ): Τυπική διάταξη φθορισμομέτρου με δύο μονοχρωμάτορες που παρέχουν τη δυνατότητα λήψης φασμάτων διέγερσης και εκπομπης. (δ): Η κυψελίδα με διάλυμα κινί-νης όπως φαίνεται υπό γωνία 90º ο φθορισμός όταν διεγείρεται με υπεριώδη ακτινοβολία [Αναφ. 13].

Οργανολογία φθορισμομετρίας. Τα όργανα που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της έντασης του φθορισμού ενός διαλύματος φθορίζουσας ουσίας τυπικά διαθέτουν: 1) Μια πηγή ακτινοβολίας διέγερσης (συνήθως μια πηγή υπεριώδους ακτινοβολίας υψηλής έντασης, όπως λυχνία ξένου). 2) 'Εναν επιλογέα του μήκους κύματος της διεγείρουσας ακτινοβολίας (μονοχρωμάτορας ή απλά έγχρωμα φίλτρα). 3) Μια μονάδα τοποθέτησης της κυψελίδας με το μετρούμενο διάλυμα. 3) 'Εναν επιλογέα του μήκους κύματος της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας (μονοχρωμάτορας ή απλά έγχρωμα φίλτρα). 4) 'Εναν ανιχνευτή οπτικής ακτινοβολίας (π.χ. φωτοπολλαπλασιαστής). 5) Ηλεκτρονικό ενισχυτή του σήματος του ανιχνευτή και όργανο παρουσίασης της μετρούμενης έντασης.

Χαρακτηριστικό κατασκευαστικό γνώρισμα όλων των φθορισμομέτρων είναι ότι η παρακολούθηση της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας (δηλ. του φθορισμού) πραγματοποιείται υπό γωνία 90º σε σχέση με την ακτινοβολία διέγερσης, έτσι ώστε να μην παρενοχλεί η ακτινοβολία αυτή τη μέτρηση.

Ορισμένα από τα γραμματόσημα διαφόρων χωρών που είναι αφιερωμένα στην κιγχόνη και στην ανακάλυψη της κινίνης.

Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Merck Index, 12th ed, σελ. 1386.

  2. (α) Cotton S: "The mighty quinine", the molecule of the month (University of Bristol). (β) Aronson SM: "Malaria and the Jesuit connection", African Media and Malaria Research Network (AMREN). (γ) DerMarderosian Α: "A history of quinine" (www.quinine.com). (δ) Dagani R: "The Top Pharmaceuticals that Changed the World: Quinine", Chemical & Engineering News, 83(25), 2005. (ε) MalariaSite.com: "History of Malaria Treatment". (στ) Wikipedia: "Quinine". (ζ) Frances R. Frankenburg, Baldessarini RJ: "Η νευροσύφιλη, η ελονοσία και η ανακάλυψη των αντιψυχωτικών ουσιών", Harvard Rev Psychiatry 16(5):299-307, 2008.

  3. (α) Woodward R, Doering W: "The Total Synthesis of Quinine", J Am Chem Soc 66(5):849, 1944. (β) Woodward R, Doering W: "The Total Synthesis of Quinine", J Am Chem Soc 67(5):860-874, 1945. (γ) P. Rabe, K. Kindler, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 51:466-467, 1918. (δ) Stork G, Niu D, Fujimoto A, Koft ER, Balkovec JM, Tata JR, Dake GR: "The First Stereoselective Total Synthesis of Quinine", J. Am. Chem. Soc. 123(14):3239 - 3242, 2001. (ε) Wikipedia: "Quinine total synthesis". (στ) Baird J: "Synthetic Approaches to Quinine", April 2005 (αρχείο PDF, 1,33 MB).

  4. (α) Halford B: "Quinine Revisited ... Again: Historical research helps untangle the complex mythology of quinine synthesis", Chemical & Engineering News, 85(9):47-50, 2007. (β) Seeman JI: "The Woodward-Doering/Rabe-Kindler Total Synthesis of Quinine: Setting the Record Straight", Angewandte Chemie (International Edition), 46(9):1378-1413, 2007 (αρχείο PDF 2,63 ΜΒ). (γ) Kauffman GB: "On Robert B. Woodward and the Total Synthesis of Quinine", Chem. Educator, 2004, 9:172-176, 2004 (αρχείο PDF, 220 KB).

  5. (α) Drugs.com: "Quinine". (β) Tropical Plant Database: "Quinine (Cinchona officinalis) ".

  6. (α) Wikipedia: "Elias James Corey". (β) Corey EJ: "The Logic of Chemical Synthesis: Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules" (ομιλία κατά την τελετή βράβευσής του με το βραβείο Nobel, Δεκέμβριος 1990) (αρχείο PDF, 760 KB).

  7. (α) Royal Society of Chemistry: "Sir William Perkin: and the 150th anniversary of the discovery of mauveine". (β) Wikipedia: "Mauveine".

13. (α) Kutztown University, Department of Chemistry: "Fluorescence Instrumentation". (β) Rochester Institute of Technology, Center of Imaging Science: "Fluorescence spectroscopy of quinine" (αρχείο PDF, 37 KB).