4 Ιουνίου 2014

Μια νέα μέθοδος ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος κατά των ιών

Επικ. Καθ. Δημήτριος Γεωργιάδης

Εργαστήριο Οργανικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ

Η εύρεση νέων τρόπων αντιμετώπισης των ιογενών λοιμώξεων αποτελεί ένα πεδίο έντονης ερευνητικής δραστηριότητας. Σήμερα, η ιατρική κοινότητα διαθέτει σχετικά λίγους τρόπους καταπολέμησης νέων ιών, γεγονός που εγκυμονεί τεράστιους κινδύνους για τη δημόσια υγεία. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αδυναμίας αποφυγής πανδημίας αποτελεί ο θάνατος του 10% των ασθενών που προσβλήθηκαν από τον κορωνοϊό SARS-CoV στη Νότια Κίνα το 2002. Ωστόσο, ακόμα και αρκετοί «παλαιότεροι» ιοί, όπως ο αναπνευστικός συγκυτιατικός ιός (RSV), που είναι υπεύθυνος για το 25% των θανάτων μεταξύ νεογνών και βρεφών, συνεχώς αναζωπυρώνονται χωρίς να φαίνεται να υπάρχει αποτελεσματικός τρόπος, ώστε να τεθούν υπό πλήρη έλεγχο.

Σημαντικές ελπίδες ως προς αυτήν την κατεύθυνση δίνει μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε τον Μάϊο του 2014 στο υψηλής απήχησης επιστημονικό περιοδικό Nature Medicine. Στην έρευνα  αυτή, της οποίας επικεφαλής ήταν ερευνητές από το University of British Columbia (Καναδάς) και από το University of Alberta (Καναδάς) και συμμετείχαν ερευνητές από το University of Toronto (Καναδάς), το Ερευνητικό Ινστιτούτο CEA (Γαλλία) και το Εργαστήριο Οργανικής Χημείας του Πανεπιστημίου Αθηνών, περιγράφεται ένας νέος τρόπος αντιμετώπισης ιικών λοιμώξεων, που βασίζεται στην αποσαφήνιση ενός άγνωστου, έως σήμερα, βιοχημικού μονοπατιού του ανοσοποιητικού συστήματος.

Βασικό ρόλο στο νέο βιοχημικό μονοπάτι διαδραματίζει ένα ένζυμο που καλείται ΜΜΡ-12. Το ένζυμο αυτό ανήκει σε μια μεγάλη οικογένεια πρωτεασών (ΜΜΡs), οι οποίες εκκρίνονται ως ανενεργά προένζυμα και μετά την ενεργοποίησή τους συμμετέχουν στην αποικοδόμηση ποικιλίας δομικών πρωτεϊνών, όπως για παράδειγμα το κολλαγόνο. Στην έρευνα που περιγράφεται στο Nature Medicine, αποκαλύφθηκε ένας νέος διττός ρόλος για την ΜΜΡ-12 στην άμυνα του οργανισμού κατά των ιών και ως μεταγραφικός παράγοντας, αλλά και ως εξωκυττάρια πρωτεάση, ρυθμίζοντας έτσι τελικά την ανοσοαπόκριση. Συγκεκριμένα, βρέθηκε ότι κατά την προσβολή από ιούς, η ΜΜΡ-12 εκκρίνεται από ενεργοποιημένα μακροφάγα και στη συνέχεια εσωτερικοποιείται στον πυρήνα των κυττάρων που έχουν προσβληθεί από τον ιό. Εκεί, η ΜΜΡ-12 συνδέεται με τον προαγωγέα του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη IκBα, ενεργοποιώντας την παραγωγή της. Στη συνέχεια, η IκBα φωσφορυλιώνεται και προάγει την έκκριση μιας άλλης πρωτεΐνης εκτός του κυττάρου που καλείται ιντερφερόνη Α (IFN-α), η οποία αποτελεί ένα βασικό εργαλείο της φυσικής άμυνας του οργανισμού αναστέλλοντας πολλαπλώς τη δράση των ιών. Μετά την οξεία φάση της ιογενούς λοίμωξης, η εξωκυττάρια ΜΜΡ-12 αναλαμβάνει να αποικοδομήσει την ιντερφερόνη Α που έχει συσσωρευτεί, περιορίζοντας έτσι την τοξικότητά της και επιτρέποντας τον συνολικό έλεγχο της κυτταρικής ανοσοαπόκρισης μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης.

Πριν μερικά χρόνια και χωρίς να είναι γνωστή η συμμετοχή της ΜΜΡ-12 στη διαδικασία της ανοσοαπόκρισης, η συνεργασία του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας του Πανεπιστημίου Αθηνών με το ερευνητικό ινστιτούτο CEA (Γαλλία) οδήγησε στην ανάπτυξη μιας χημικής ένωσης φωσφινικού τύπου, η οποία έχει την ικανότητα να αναστέλλει ισχυρά τη δράση της MMP-12. Η ένωση αυτή χαρακτηρίζεται από υψηλή εκλεκτικότητα για την ΜΜΡ-12 έναντι άλλων πρωτεασών, που είναι απαραίτητες για πληθώρα φυσιολογικών διεργασιών, των οποίων η αναστολή τους θα δημιουργούσε ανεπιθύμητες παρενέργειες. Το δεύτερο και πιο σημαντικό χαρακτηριστικό της ένωσης αυτής είναι ότι δεν μπορεί να διαπεράσει την κυτταρική μεμβράνη με αποτέλεσμα να στοχεύει μόνο την ΜΜP-12 εκτός των κυττάρων. 'Ετσι, οι ερευνητές υπέθεσαν ότι η χορήγηση της εν λόγω χημικής ένωσης σε πειραματόζωα που βρίσκονται σε φάση οξείας ιογενούς λοίμωξης θα αφήσει ανεπηρέαστη την ενδοκυττάρια ΜΜΡ-12 στο να προάγει την έκκριση της ευεργετικής ιντερφερόνης Α, ενώ μέσω αναστολής της εξωκυττάριας ΜΜΡ-12 θα περιορίζεται η καταστροφή της ιντερφερόνης Α οδηγώντας σε ενισχυμένη ανοσοαπόκριση. Πράγματι, το σενάριο αυτό επιβεβαιώθηκε με πειράματα σε ποντίκια που προσβλήθηκαν από τον ιό Coxsackie (τύπος B3), ένας ιός που προσβάλλει πολλούς ιστούς μεταξύ των οποίων και την καρδιά και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές καρδιοπάθειες. Ενδοφλέβια χορήγηση της χημικής ένωσης που αναστέλλει τη δράση της ΜΜΡ-12, διέκοψε πλήρως τον πολλαπλασιασμό του ιού και οδήγησε στη μείωση του ιικού φορτίου κατά 50% μέσα σε 7 ημέρες.

Ο νέος αυτός τρόπος ενεργοποίησης της φυσικής άμυνας κατά των ιογενών λοιμώξεων δίνει πολλές ελπίδες για την ανάπτυξη μιας αντιικής θεραπείας ευρέος φάσματος. Χαρακτηριστικά, ο επικεφαλής της έρευνας Chris Overall αναφέρει σε δελτίο τύπου που εκδόθηκε από το University of Columbia: «Επειδή το φάρμακο δεν εξαρτάται από τον τύπο του ιού, αλλά ενισχύει το ίδιο μας το ανοσοποιητικό σύστημα κατά των ιογενών λοιμώξεων, μπορεί να είναι αποτελεσματικό ακόμα και σε νέους, άγνωστους ιούς και να εξαλείψει το χρόνο που χρειάζεται να περιμένουμε σήμερα για να ταυτοποιήσουμε το γενετικό υλικό των ιών ώστε να τους καταπολεμήσουμε».  

Για το πλήρες κείμενο της εργασίας:

David J Marchant, Caroline L Bellac, Theo J Moraes, Samuel J Wadsworth, Antoine Dufour, Georgina S Butler, Leanne M Bilawchuk, Reid G Hendry, A Gordon Robertson, Caroline T Cheung, Julie Ng, Lisa Ang, Zongshu Luo, Karl Heilbron, Michael J Norris, Wenming Duan, Taylor Bucyk, Andrei Karpov, Laurent Devel, Dimitris Georgiadis, Richard G Hegele, Honglin Luo, David J Granville, Vincent Dive, Bruce M McManus, Christopher M Overall. A new transcriptional role for matrix metalloproteinase-12 in antiviral immunity.

Nature Medicine, 2014; 20 (5): 493 DOI: 10.1038/nm.3508

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήσετε με τον Επ. Καθ. Δημήτριο Γεωργιάδη, Εργαστήριο Οργανικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ. (e-mail: dgeorgia@chem.uoa.gr)

<Επιστροφή στη λίστα επιστημονικών θεμάτων και ανακοινώσεων>