Αντι-ιικά φάρμακα

Τα αντι-ιικά φάρμακα (antiviral drugs) αποτελούν μια τάξη φαρμακευτικών ουσιών για τη θεραπεία μολύνσεων από ιούς. 'Οπως και στην περίπτωση των αντιβιοτικών για τα βακτήρια, έτσι και ένα ορισμένο αντι-ιικό φάρμακο δρα επιλεκτικά εναντίον ενός συγκεκριμένου ιού. Σε αντίθεση με τα ιοκτόνα φάρμακα (viricides) τα οποία δρουν εξωσωματικά, τα αντι-ιικά φάρμακα δρουν στο εσωτερικό του σώματος, αποτρέποντας τον πολλαπλασιασμό των ιών και επομένως πρέπει να είναι σχετικώς αβλαβή για τους ξενιστές.

'Οπως συμβαίνει και στα αντιμικροβιακά φάρμακα, έτσι και στα αντι-ιικά φάρμακα εμφανίζεται το πρόβλημα της ανάπτυξης ανθεκτικότητας (drug resistance), καθώς τα παθογόνα υπόκεινται με το χρόνο σε μεταλλάξεις και ανθίστανται στη θεραπεία καθιστώντας τα φάρμακα συνεχώς και λιγότερο αποτελεσματικά.

Τα αντι-ιικά φάρμακα Relenza και Tamiflu. Τα πλέον δραστικά και πετυχημένα αντι-ιικά φάρμακα για την πρόληψη και θεραπεία της γρίπης είναι η ζαναμιβίρη (zanamivir) με εμπορικό όνομα Relenza και η οσελταμιβίρη (oseltamivir) με εμπορικό όνομα Tamiflu (φωσφορικό άλας οσελταμιβίρης). Και τα δύο δρουν ως αναστολείς των νευραμινιδασών, που βρίσκονται στην επιφάνεια των ιών γρίπης τύπου Α και Β και παρεμποδίζουν την απελευθέρωση των νέων ιών από το κύτταρο-ξενιστή.

Νευραμινιδάσες. Οι νευραμινιδάσες (ή σιαλιδάσες) είναι μια οικογένεια ενζύμων τα οποία συναντωνται σε μια μεγάλη ποικιλία οργανισμών και ανήκουν στις γλυκοζιτικές υδρολάσες. Γενικά, οι νευραμινιδάσες υδρολύουν τους γλυκοζιτικούς δεσμούς των σιαλικών οξέων. Σιαλικά οξέα (sialic acids) είναι γενική ονομασία των Ο- ή Ν-υποκατεστημένα παράγωγα (συνήθως ακετυλοπαράγωγα) του νευραμινικού οξέος [Αναφ. 3].

Στις επιφάνειες των ιών βρίσκονται οι ακίδες αιμοσυγκολλητίνης, οι οποίες συνδέονται με τις ομάδες σιαλικών οξέων των μεμβρανών των κυττάρων της άνω αναπνευστικής οδού. Οι ομάδες αυτές αποτελούν τα σημεία "προσκόλλησης" των κυττάρων με τους ιούς της γρίπης.

Μετά την προσβολή του κυττάρου και τη μετατροπή του σε κύτταρο-ξενιστή, οι νεοπαραχθέντες ιοί εξέρχονται ("εκβλάστηση", budding) από τη μεμβράνη του κυττάρου, αλλά παραμένουν "προσκολλημένοι" στην επιφάνειά του παγιδευμένοι από τις ίδιες ομάδες σιαλικών οξέων. Τότε, η νευραμινιδάση των ιών καταλύει την υδρόλυση αυτών των ομάδων, γεγονός που τους αποδεσμεύει από την επιφάνεια του κυττάρου-ξενιστή. Χωρίς τη νευραμινιδάση ένας ιός θα μπορούσε να προκαλέσει μόνο ένα "κύκλο" αντιγραφής, κάτι το οποίο δεν θα επαρκούσε να οδηγήσει σε ασθένεια.

Επιπλέον, οι νευραμινιδάσες αποτρέπουν τον σχηματισμό συσσωματωμάτων μεταξύ των ίδιων των ιών, λόγω "αυτοσυγκόλλησής" τους και διευκολύνουν την κινητικότητά τους, διασπώντας τις ομάδες σιαλικών οξέων της βλέννας των αεραγωγών του αναπνευστικού συστήματος.

Ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων της νευραμινιδάσης δείχνεται παραστατικά δεξιά. Τα μόρια του αναστολέα (ζαναμιβίρη ή οσελταμιβίρη) "μπλοκάρουν" τα ενεργά κέντρα της νευραμινιδάσης, οπότε ο νέος ιός παραμένει δεσμευμένος στην επιφάνεια του κυττάρου-ξενιστή. 

Ο σημαντικός ρόλος των νευραμινιδασών στη δράση των ιών, σε συνδυασμό με το ότι αποτελούν καθοριστικό κέντρο αντιγονικής δράσης στην επιφάνειά τους, τις κατέστησε βασικό στόχο κάθε αντιγριπικού φαρμάκου. 'Ενα επιπλέον πλεονέκτημα των νευραμινιδασών ως στόχων μικρών μορίων-αναστολέων της σε σχέση με άλλες πρωτεΐνες της επιφάνειας του ιού, είναι το ότι παρουσιάζουν τις σχετικά λιγότερες δομικές μεταβολές σε περιπτώσεις μεταλλάξεων του ιού, γεγονός που περιορίζει τις πιθανότητες ανάπτυξης ανθεκτικότητας των ιών απέναντι του αντιγριπικού φαρμάκου. Το πρόβλημα αυτό παρουσιάζεται έντονο σε αντιικά φάρμακα παλαιότερης γενεάς, όπως η αμανταδίνη και η ριμανταδίνη (απλά παράγωγα του αδαμαντάνιου) οι οποίες δρουν ως αναστολείς της πρωτεΐνης Μ2, που βρίσκεται στην επιφάνεια του ιού και δρα ως δίαυλος ιόντος υδρογόνου. Η πρωτεΐνη Μ2 είναι απαραίτητη για την απελευθέρωση των νουκλεϊνικών οξέων του ιού μέσα στο κύτταρο-ξενιστή [Αναφ. 3στ].

Το Relenza χορηγείται ως εισπνεόμενη λεπτή σκόνη (μέσω ειδικού εισπνευστήρα), παρουσιάζει σχετικά μικρή βιοδιαθεσιμότητα και είναι δυνατόν να μη γίνει καλά ανεκτό από άτομα πάσχοντα από αναπνευστικά προβλήματα. Το Tamiflu χορηγείται από το στόμα και παρουσιάζει εξαιρετική απορρόφηση από το πεπτικό σύστημα. Το Tamiflu υδρολύεται (διάσπαση του εστερικού δεσμού) στο ήπαρ, παρέχοντας τον δραστικό μεταβολίτη, το ελεύθερο οξύ της οσελταμιβίρης και αποβάλλεται μέσω των νεφρών.

 

Σύνθεση της οσελταμιβίρης [Αναφ. 4]

Η τυπική σύνθεση της οσελταμιβίρης ξεκινά με πρώτη ύλη το σικιμικό οξύ (shikimic acid, 3R,4S,5R-(−)-3,4,5-τριυδροξυ-1-κυκλοεξενοκαρβοξυλικό οξύ). Το σικιμικό οξύ βρίσκεται σε μικρές ποσότητες στους περισσότερους αυτότροφους οργανισμούς, δηλ. οργανισμούς που παράγουν σύνθετες οργανικές ενώσεις από απλά ανόργανα μόρια με ενέργεια από το φως (φωτοσύνθεση) ή από ανόργανες χημικές αντιδράσεις. Το σικιμικό οξύ εμπλέκεται σε πολλούς βιοχημικούς κύκλους και αποτελεί πρόδρομο ένωση της βιοσύνθεσης των αρωματικών αμινοξέων και πολλών αλκαλοειδών.

Το σικιμικό οξύ απομονώνεται συνήθως από ένα είδος γλυκάνισου το illicium anisatum, γνωστό με ονόματα όπως ιαπωνικό αστέρι, ιαπωνικός ή κινεζικός γλυκάνισος, γλυκάνισος αστεροειδής (ιαπωνικά: shikimi), του οποίου οι σπόροι του περιέχουν 3 έως 7% σικιμικό οξύ. Αναφέρεται ότι η πτώση της παραγωγής Tamiflu κατά το 2005, οφειλόταν στη μειωμένη περιεκτικότητα σε σικιμικό οξύ του αστεροειδούς γλυκανίσου που είχε εισαχθεί από την Κίνα.

Λόγω της περιορισμένης παραγωγής σικιμικού οξέος από φυσικές πηγές, έχουν αναπτυχθεί βιοτεχνολογικές μέθοδοι παραγωγής μικροργανισμών με αυξημένα επίπεδα σικιμικού οξεος. Επίσης, έχουν δημοσιευθεί και άλλα συνθετικά σχήματα παρασκευής οσελταμιβίρης, όπου δεν χρησιμοποιείται το σικιμικό οξύ ως πρώτη ύλη.

Ιδιαίτερη σημασία για τη σύνθεση έχει ο έλεγχος της στερεοχημείας των προϊόντων στα επιμέρους στάδια. Η οσελταμιβίρη διαθέτει 3 ενεργά στερεοχημικά κέντρα και επομένως υπάρχουν 2³ = 8 στερεοχημικώς ισομερή και από αυτά μόνο το ένα παρουσιάζει την επιθυμητή φαρμακευτική δράση.

 

Τυπική σύνθεση Tamiflu. Η σύνθεση της φωσφορικής οσελταμιβίρης ξεκινώντας με το φυσικό (-)-σικιμικό οξύ είναι αρκετά πολύπλοκη λαμβάνοντας υπόψη την ανάγκη ελέγχου της στερεοχημείας των προϊόντων κάθε σταδίου. Ενδεικτικό είναι το σχήμα Karpf-Trussardi που περιληπτικά αναφέρεται στη συνέχεια και στο οποίο χρησιμοποιούνται αρκετά από τα πλέον εξειδικευμένα αντιδράστηρια της σύγχρονης οργανικής σύνθεσης.

Σε πρώτη φάση σχηματίζεται ο αιθυλικός εστέρας (2) του σικιμικού οξέος (1) με επίδραση θειονυλοχλωριδίου (SOCl2) και στη συνέχεια αιθυλικής αλκοόλης. Με επίδραση διαιθυλοκετόνης (3-πεντανόνης) παρουσία π-τουλουολοσουλφονικού οξέος (TsOH = CΗ3C6H4SO3H) σχηματίζεται η αντίστοιχη κετάλη (3). Με επίδραση μεθανοσουλφονυλοχλωριδίου -γνωστού ως μεσυλοχλωριδίου- (CH3SO2Cl, MsOH = CH3SO3H, μεσυλικό οξύ) παρουσία τριαιθυλαμίνης, "μεσυλιώνεται" το ελεύθερο υδροξύλιο (4).

Με αναγωγική διάνοιξη του ακεταλικού δακτυλίου με βοράνιο (BH3) υπό τη μορφή του σταθερού συμπλόκου του με διμεθυλοθειαιθέρα (CH3)2S^.BH3 (borane dimethylsulfide, BMS) και τριφθορομεθανοσουλφονικό τριμεθυλοπυριτύλιο (TMSOTf = (CH3)3SiOSO2CF3), σχηματίζεται μη διαχωρίσιμο μίγμα ισομερών μεσυλικών εστέρων (5), με αναλογία [R=H, R'=H] : [R=3-πεντύλιο, R'=H] : [R=H, R'=3-πεντύλιο] = 10:1:1.

Από το (5) με επίδραση όξινου ανθρακικού καλίου λαμβάνεται το αντίστοιχο εποξείδιο (6). Το εποξείδιο παρουσία του κατά Lewis οξέος διαιθυλαιθερικού βρωμιούχου μαγνησίου (ΜgBr2^.Et2O: παρασκευάζεται με αντίδραση ρινισμάτων μαγνησίου με 1,2-διβρωμοαιθάνιο εντός μίγματος διαιθυλαιθέρα - βενζολίου), σε μίγμα διαλυτών μεθυλο-tert-βουτυλο-αιθέρα και ακετονιτριλίου, αντιδρά με αλλυλαμίνη (2-προπεν-1-αμίνη) σχηματίζοντας το ενδιάμεσο (7), το οποίο ανάγεται για να παραχθεί η αντίστοιχη κυκλική 1,2-αμινο-αλκοόλη (8).

Η αμινοαλκοόλη προστατεύεται ως προς την αμινοομάδα της με βενζαλδεΰδη και το προϊόν (9) υπόκειται σε νέα μεσυλίωση παρέχοντας το παράγωγο (10), το οποίο με αλλυλαμίνη παρέχει το παράγωγο με τον αζιριδινικό (τριμελή) δακτύλιο (11). Ο αζιριδινικός δακτύλιος διανοίγεται παρέχοντας το παράγωγο (12), το οποίο υδρολύεται παρέχοντας την ελεύθερη αμίνη (13). Με επίδραση οξικού ανυδρίτη ακετυλιώνεται η ελεύθερη αμινοομάδα (14). Με αναγωγή απομακρύνεται η αλλυλική ομάδα και με επίδραση φωσφορικού οξέος λαμβάνεται το φωσφορικό της οσελταμιβίρης, το Tamiflu (15).

Η ολική απόδοση με βάση την αρχική ποσότητα του (-)-σικιμικού οξέος είναι 17-22%. Στο σχήμα Karpf-Trussardi δεν χρησιμοποιούνται τα επικίνδυνα αζίδια που χρησιμοποιεί η Roche για τον μετασχηματισμό του εποξειδίου (6) σε 1,2-διαμινοένωση.

'Αλλες μέθοδοι παρασκευής. Η εξάρτηση της παραγωγής Tamiflu από τη διάθεση του αστεροειδούς γλυκάνισου και οι συχνές ελλείψεις του καρυκεύματος αυτού, οδήγησε πολλούς συνθετικούς χημικούς να αναπτύξουν άλλες συνθετικές μεθόδους, όπου δεν χρησιμοποιείται το σικιμικό οξύ ως υλικό έναρξης. 'Ολες τους αποτελούν εκπληκτικά σχήματα οργανικής σύνθεσης. Κάποιες από τις συνθέσεις αυτές ήδη φαίνεται ότι χρησιμοποιούνται από τη Roche και τις συνεργαζόμενες φαρμακοβιομηχανίες. Εν συντομία, οι μέθοδοι αυτές είναι:

- Σύνθεση Corey: Η μέθοδος που αναπτύχθηκε από την ομάδα του διάσημου οργανικού χημικού Elias James Corey (Βραβείο Nobel 1990, Πανεπιστήμιο Harvard). Η μέθοδος (15 σταδίων) ξεκινά με την αντίδραση Diels-Alder μεταξύ 1,3-βουταδιενίου και ενός ακρυλικού εστέρα. Είναι χαρακτηριστικό το γεγονός ότι οι ερευνητές επέλεξαν να μην κατοχυρώσουν με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας τη μέθοδό τους [Αναφ. 4δ].

- Σύνθεση Shibasaki: Μια άλλη μέθοδος, που αναπτύχθηκε από την ομάδα του Masakatsu Shibasaki (Πανεπιστήμιο Tokyo), βασίζεται σε μια εναντιοεκλεκτική αποσυμμετρικοποίηση μιας αζιριδίνης με το αντιδραστήριο τριμεθυλοπυριτυλο-αζίδιο (CH3)3SiN3. Το αντιδραστήριο αυτό θεωρείται ως ο ασφαλέστερος τρόπος εισαγωγής της αζιδο-ομάδας [Αναφ. 4ε].

- Σύνθεση Fukuyama: Το ενδιαφέρον με τη μέθοδο του Tohru Fukuyama (Πανεπιστήμιο Tokyo) είναι ότι ξεκινά με αντίδραση της πάμφθηνης πυριδίνης με χλωρομυρμηκικό βενζυλεστέρα (ή καρβοβενζοξυχλωρίδιο, C6H5CH2OCOCl, Cbz-Cl), το γνωστό ως αντιδραστήριο Bergman-Zerva της κλασικής πεπτιδικής σύνθεσης [Αναφ. 4στ].

- Σύνθεση Trost: Η μέθοδος του Barry Trost (Πανεπιστήμιο Stanford) είναι η μέχρι στιγμής συντομότερη (απαιτούνται 8 στάδια) [Αναφ. 4ζ].

 

Το αντι-ιικό φάρμακο TAMIFLU για τις πανδημίες της γρίπης

Το φάρμακο Tamiflu είναι ένα από τα πιο αποτελεσματικά αντι-ιικά φάρμακα για την γρίπη Α και Β (influenza). 'Οπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η δράση του οφείλεται στο ότι "μπλοκάρει" τη δράση της γλυκοπρωτεΐνης νευραμινιδάσης που βρίσκεται στις ακίδες της επιφάνειας των ιών γρίπης. Η εμπορική ονομασία που του δόθηκε από την Roche είναι διαφημιστικού χαρακτήρα συνδυασμός των αγγλικών λέξεων tame + flu (τιθασεύω + γρίπη).

Το φάρμακο αναπτύχθηκε και παρασκευάστηκε από την εταιρεία Gilead Science (Καλιφόρνια) και η εμπορική του εκμετάλλευση πραγματοποιείται από την Ελβετική φαρμακευτική εταιρεία Hoffmann-La Roche. Το Tamiflu είναι το πρώτο εμπορικό αντι-ιικό φάρμακο που λαμβάνεται από το στόμα. Η ανάπτυξη του Tamiflu ξεκίνησε το 1996 και διατέθηκε για πρώτη φορά στο εμπόριο (στις ΗΠΑ) το 1999 [Αναφ. 7α].

'Οπως αναφέρει η εταιρεία Roche, υπολογίζεται ότι έχουν πραγματοποιηθεί 50 εκατομμύρια θεραπείες με Tamiflu (έκθεση 26/4/2007, που αφορά θεραπείες κυρίως για το στέλεχος Η5Ν1 της "γρίπης των πτηνών"), ενώ η παραγωγή της εταιρείας (μαζί με τις συνεργαζόμενες εταιρείες) επαρκεί για 400 εκατομμύρια θεραπείες ετησίως [Αναφ. 7β]. 

Αντι-ιική δράση και κλινική χρήση του Tamiflu [Αναφ. 7]. Το Τamiflu είναι ένα από τα επιτυχημένα αντι-ιικά φάρμακα για τη γρίπη Α και Β. Η αντι-ιική δράση του ελεύθερου οξέος της οσελταμιβίρης (το δραστικό προϊόν του μεταβολισμού του Tamiflu) δοκιμάστηκε σε καλλιέργειες κυττάρων. Οι απαιτούμενες συγκεντρώσεις για την αναστολή της δράσης του ιού βρέθηκαν να κυμαίνονται σε ευρύτατες περιοχές ανάλογα με τη μέθοδο προσδιορισμού. Οι δραστικές συγκεντρώσεις 50% και 90% (effective concentrations, EC50, EC90) βρέθηκαν στις περιοχές 0,0008 έως >35 μΜ και 0,004 έως >100 μΜ, αντιστοίχως.

Το συνιστώμενο (τυπικό) θεραπευτικό σχήμα είναι 75 mg, δύο φορές την ημέρα επί 5 ημέρες, μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων. Στα παιδιά και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δίδεται μικρότερη δόση. Επίσης μπορεί να ληφθεί και για προληπτικούς λόγους όταν ένα άτομο έρθει σε επαφή με μολυσμένα άτομα, γιατί μπορεί να καλύψει περίοδο προστασίας από γρίπη 6 εβδομάδων. Η πρόληψη είναι αποτελεσματική εάν ληφθεί μέσα σε 48 ώρες από τη μόλυνση. Εάν ο ιός έχει αναπαραχθεί και η μόλυνση έχει επεκταθεί σε αρκετά κύτταρα τότε η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου είναι μειωμένη.

Η προβλεπόμενη δόση αναστέλλει σε μερικούς ασθενείς την αναπαραγωγή του ιού Η5Ν1, αλλά και σε μερικούς ασθενείς μπορεί να μην είναι αποτελεσματική, οπότε απαιτούνται υψηλότερες δόσεις και για μεγαλύτερη διάρκεια [Αναφ. 7γ]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το κόστος του Tamiflu δεν είναι μικρό. Μια (ενδεικτική) τιμή που αναφέρεται στο διαδίκτυο (26/3/2009) είναι 64,1 ευρώ ανά 10 κάψουλες των 75 mg.

Σε περιπτώσεις περιορισμένης διαθεσιμότητας, αναφέρεται ότι το Tamiflu μπορεί να ληφθεί σε συνδυασμό με το φάρμακο Probenecid. Αυτή η φαρμακευτική ουσία περιορίζει ανταγωνιστικά την νεφρική αποβολή του δραστικού μεταβολίτη του Tamiflu. Κάτι παρόμοιο είχε γίνει κατά τον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο για να επεκταθεί χρονικά η δράση της πενικιλίνης που παραγόταν τότε σε ανεπαρκείς ποσότητες [Αναφ. 7στ, ζ].

Παρενέργειες του Ταμιφλού. 'Ενα μικρό ποσοστό ατόμων που λαμβάνουν το Tamiflu (~ 1%) παρουσιάζουν αρνητικές παρενέργειες, όπως ναυτία, εμετός, διάρροια, πονοκεφάλους και στομαχικούς πόνους. Πολύ σπάνια εμφανίζονται αλλεργικές αντιδράσεις, αναφυλαξία, ηπατίτιδα [Αναφ. 7γ]. Υπάρχουν και ενδείξεις ότι το Tamiflu μπορεί να προκαλέσει νευρολογικά προβλήματα (αυτοκαταστροφικές τάσεις) κυρίως σε παιδιά (από έρευνες στην Ιαπωνία) και εκδόθηκε σχετική οδηγία από το Ιαπωνικό Υπουργείο Υγείας. Πρέπει να σημειωθεί ότι μέχρι και το 2007, η μεγαλύτερη κατανάλωση του Tamiflu γινόταν στην Ιαπωνία (το 60% της παραγωγής), λόγω της γρίπης των πτηνών. Αντίστοιχη οδηγία δεν είχε εκδοθεί από τις αρμόδιες Ευρωπαϊκές υπηρεσίες. Το Νοέμβριο 2006 η FDA των ΗΠΑ βελτίωσε την προειδοποιητική ετικέτα του φαρμάκου ώστε να περιέχει παρενέργειες όπως ντελίριουμ, παραισθήσεις και άλλα νευρολογικές καταστάσεις. Τον Μάρτιο του 2007 η Ευρωπαϊκή Υπηρεσία Φαρμάκων (European Medicines Agency) θεωρεί ότι τα πλεονεκτήματα του Tamiflu είναι εξαιρετικά για την αντιμετώπιση της γρίπης που ανατρέπουν τα μικρά ποσοστά παρενεργειών, αν και παρακολουθεί με προσοχή τις περιπτώσεις των νευρολογικών διαταραχών στην Ιαπωνία [Αναφ. 8].

Προβλήματα με τη διάθεση του Tamiflu [Αναφ. 8]. Συνήθως η εποχιακή γρίπη αντιμετωπίζεται με εμβολιασμό. Η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) έκρινε ότι τα οφέλη του Tamiflu υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με την δοσολογία για την πρόληψη και θεραπεία της γρίπης, ως πρόσθετη αγωγή σε περίπτωση πανδημίας ή στην περίπτωση κατά την οποία τα εμβόλια κατά της γρίπης αποδειχθούν μη αποτελεσματικά. Το Tamiflu δεν υποκαθιστά τον εμβολιασμό κατά της γρίπης και η χρήση του πρέπει να γίνεται με βάση τις επίσημες συστάσεις επιτροπών υγείας και μόνο με ιατρική συνταγή.

Το Tamiflu αποδείχθηκε εξαιρετικά αποτελεσματικό για την αντιμετώπιση της γρίπης των πτηνών στη Νοτιοανατολική Ασία το 2005. Σε ανταπόκριση με αυτήν την πανδημία γρίπης διάφορες κυβερνήσεις, όπως των ΗΠΑ, Καναδάς, Μ. Βρετανία, Ισραήλ και Αυστραλία αποθήκευσαν μεγάλες ποσότητες Tamiflu για την περίπτωση πιθανής μελλοντικής πανδημίας. Επίσης, η εταιρεία Roche σταμάτησε την αποστολή Tamiflu σε διάφορες χώρες και έστειλε μεγάλες ποσότητες στην Κίνα. Το 2005 το Βιετνάμ πήρε την άδεια για παραγωγή του κοινόχρηστου φαρμάκου και όχι με την υπάρχουσα εμπορική του ονομασία, ενώ η Ταϋλάνδη (Φεβρουάριος 2006) άρχισε να το παράγει χωρίς άδεια.

Η εταιρεία Roche μπροστά στον κίνδυνο να παράγεται το φάρμακο παράνομα σε ασιατικές χώρες (όπου παρουσιάσθηκαν τα πιο πολλά συμπτώματα) έκανε συμφωνίες με τις εταιρείες Shanghai Pharmaceuticals (2006) στην Κίνα και την εταιρεία Hetero στην Ινδία να παρασκευάζουν το φάρμακο. Το Μάιο του 2006 η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας προειδοποίησε τη Roche για αποστολή μεγάλης ποσότητας στην Ινδονησία, όταν παρουσιάσθηκε περίπτωση μετάδοσης του ιού από άνθρωπο-σε-άνθρωπο σε μία οικογένεια. Αυτό είναι και το σημαντικό πρόβλημα της μετάδοσης του ιού που προκαλεί μεγάλη ανησυχία στις υγειονομικές υπηρεσίες. Εάν ο ιός μεταλλαχθεί και μπορεί να μεταφερθεί από άτομο-σε-άτομο τότε μπορεί να εξαπλωθεί ταχύτατα με αποτέλεσμα να υπάρξουν χιλιάδες θύματα.

Τον Νοέμβριο 2005, ο τότε Πρόεδρος G.W. Bush πρότεινε στο Κογκρέσο την έγκριση 1,4 δισεκατομμύρια δολαρίων για την αγορά μεγάλων ποσοτήτων Tamiflu και αποθήκευσή τους στις υπηρεσίες υγείας. Την ίδια περίοδο άρχισε να δημιουργείται πανικός και ορισμένοι ιδιώτες άρχισαν να αποθηκεύουν ποσότητες του φαρμάκου. Οι υπηρεσίες υγείας έκαναν έκκληση μέσω του τύπου να σταματήσει ο πανικός. Η παραγωγή του φαρμάκου, όπως και άλλων αντι-ιικών φαρμάκων αυξήθηκε σημαντικά από τις εταιρείες, ώστε να είναι εμπορικά διαθέσιμο σε αρκετές ποσότητες και να αποτραπεί η ιδιωτική αποθήκευση. 'Aλλωστε αυτό είναι και το μεγάλο πρόβλημα με τα φάρμακα αυτά: η έλλειψή τους μπορεί να αποβεί μοιραία για διάφορες περιοχές με μεγάλους αριθμούς ασθενών. Οι ασθενείς αυτοί, όπως και τα άτομα με τα οποία έρχονται σε επαφή πρέπει να θεραπευτούν ώστε να μην γίνουν φορείς. Τα διάφορα εμβόλια που μπορούν να παρασκευασθούν απαιτούν τουλάχιστον 6-10 μήνες για να γίνουν οι απαραίτητες μελέτες και πειράματα.

Πρόσφατα (Ιούλιος 2009) και με αφορμή την έξαρση της πανδημίας του νέου ιού γρίπης Α/Η1Ν1 και την πιθανότητα έλλειψης του αντι-ιικού φαρμάκου, ο Ελληνικός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΟΦ) ανέβασε στο διαδίκτυο μια ανακοίνωση για τις συστάσεις του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, όπου συστήνει η διάρκεια ζωής των καψουλών Tamiflu να επεκταθεί από 5 χρόνια σε 7 και να έχει εφαρμογή σε όλες τις νεοπαρασκευαζόμενες κάψουλες [Αναφ. 8γ].

Ανάπτυξη ανθεκτικότητας του ιού Η1Ν1 προς το Tamiflu. 'Ηδη από το 2008 έχει αναφέρει ο Διεθνής Οργανισμός Υγείας (World Health Organization, WHO) περιπτώσεις ιών Η1Ν1 εποχιακής γρίπης  που έχουν αναπτύξει αντίσταση ως προς την οσελταμιβίρη. Οι ανθεκτικοί ιοί εμφανίστηκαν κυρίως στη Νορβηγία τον Ιανουάριο 2008 και στη συνέχεια και σε άλλες χώρες. Η ανθεκτικότητα αυτή οφείλεται σε μια μετάλλαξη της νευραμινιδάσης, όπου μια τυροσίνη (αμινοξύ 274) αντικαταστάθηκε από μια ιστιδίνη. Μια απλή αντικατάσταση ενός αμινοξέος της νευραμινιδάσης του κατέστησε τον ιό ανθεκτικό ως προς την οσελταμιβίρη. O WHO αναγνωρίζει πως αυτή ανθεκτικότητα αποτελεί ένα πρόβλημα, ωστόσο αναφέρει πως δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτή η ανάπτυξη ανθεκτικότητας οφείλεται σε προηγούμενη χρήση του φαρμάκου, ούτε ότι ο ανθεκτικός ιός είναι περισσότερο μεταδοτικός ή επικίνδυνος. Ακόμη αναφέρει ότι η μετάλλαξη αυτή δεν αχρηστεύει το εμβόλιο για την εποχιακή γρίπη [Αναφ. 10].

 

 

Χρήσιμες ιστοσελίδες για το Tamiflu στα Ελληνικά

- Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων: "Φύλλο Οδηγιών Χρήσης: Πληροφορίες για τον χρήστη - Tamiflu 75 mg, σκληρά καψάκια".

- Νέτα Σ: "Ταμιφλού με ειδικό συνταγολόγιο" (Ελευθεροτυπία, 5/8/2009).

- IatroNet.gr: "Υπουργείο Υγείας: Όχι Tamiflu και Relenza από το Διαδίκτυο" (13/9/2009).

- MedLook.net.cy: "Γρίπη: Τα φάρμακα κατά των ιών, μειώνουν σημαντικά τους θανάτους λόγω γρίπης" (26/12/2007)

- Βικιπαίδεια: "Πανδημία γρίπης των χοίρων (2009)".

 

 

Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Wikipedia: "Virus". (β) Wikipedia: "Dmitry Ivanovsky". (γ) Wikipedia: "Tobacco mosaic virus". (δ) Βικιπαίδεια: "Η5Ν1". (ε) Florida State University, Molecular Expressions: "The influenza (flu) virus". (στ) Πανελλήνιος Κτηνιατρικός Σύλλογος: "Γρίπη των πτηνών και η νόσος που προκαλείται στον άνθρωπο", 24/5/2006. (ζ) International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations: "Nature of the Influenza Virus".

  2. (α) ABC Health & Wellbeing, Smith C: "Fact File: Influenza". (β) Iatriki On Line, Ζουμπουλάκης Δ (20/7/05): "Γρίππη στο Γαλάτσι". (γ) Wikipedia:"Influenza". (δ) European Lung Foundation: "Πανδημική γρίπη". (ε) World Health Organization: "Desease Outbreake News" (σε συνεχή ενημέρωση). (στ) Spellen A (Columbia University): "The influenza pandemic of 1918". (ζ) Kansas State Historical Society: "Influenza Signs". (η) Biggart M, Caskie E, Ford C, Goldsmith L, Jennings C, Walk D (University of Edinburgh, Faculty of Medicine): "History of Influenza".

  3. (α) Wikipedia: "Neuraminidase". (β) Wikipedia: "Viral neuraminidase". (γ) FluWiki: "The Influenza Virus". (δ) Moscona A: "Neuraminidase inhibitors for influenza", The New England Journal of Medicine, 353(13):1363-1373, 2005. (ε) Huang I-C, Li W, Sui J, Marasco W, Choe H, Farzan M: "Influenza A virus neuraminidase limits viral superinfection", Journal of Virology, 82(10):4834-4843, 2008. (στ) Wikipedia: "M2 proteins". (στ) Wikipedia: "Oseltamivir".

  4. (α) Wikipedia: "Oseltamivir total synthesis". (β) Wikipedia: "Shikimic acid". (γ) Karpf M, Trussardi R: "New, azide-free transformation of epoxides into 1,2-diamino compounds: Synthesis of the anti-influenza neuraminidase inhibitor oseltamivir phosphate (Tamiflu)", J. Org. Chem., 66(6):2044-2051, 2001 (Abstract). (δ) Corey EJ, Hong S, Yeung Y-Y: "A short enantioselective pathway for the synthesis of the anti-influenza neuramidase inhibitor oseltamivir from 1,3-butadiene and acrylic acid", J. Am. Chem. Soc., 128(19):6310-6311, 2006 (Abstract). (ε) Fukuta Υ, Mita Τ, Fukuda Ν, Kanai Μ, Shibasaki Μ: "De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSΝ3", J. Am. Chem. Soc., 128(19):6312-313, 2006 (Abstract). (στ) Satoh N, Akiba T, Yokoshima S, Fukuyama T: "A practical synthesis of (-)-oseltamivir", Angew. Chem. Int. Ed., 46:5734-5736, 2007 (αρχείο PDF 101 KB). (ζ) Trost BM, Zhang T: "A concise synthesis of (-)-oseltamivir", Angew. Chem. Int. Ed., 47:1-4, 2008 (Abstract).

  5. (α) Henry CM: "Structure-Based Drug Design", Chemical & Engineering News, 79(23):69-74, 2001. (β) Funkhouser T: "Structure-Based Drug Design" (Princeton University, 2005) (αρχείο PDF, 1,29 MB). (γ) La Roche: "Innovation and Technologies: Chemistry - structure based drug design". (δ) US Department of Energy, Research News: "The Crystal Robot". (ε) Cornell University (Computer Science Department): "Protein Diffraction".

  6. (α) Meindl P, Bodo G, Palese P, Schulman J, Tuppy H: "Inhibition of neuraminidase activity by derivatives of 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid ", Virology, 58(2):457-463, 1974 (Abstract). (β) von Itzstein M, Wu WY, Kok GB, Pegg MS, Dyason JC, Jin B, Van Phan T, Smythe ML, White HF, Oliver SW, et al.: "Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication", Nature, 363(6428):418-23, 1993 [PubMed]. (γ) Wikipedia:"Zanamivir".

  7. (α) DrugDevelopment-Technology".com: "Tamiflu - Oral Anti-Viral Treatment Agent". (β) Roche Laboratories: Media Release, 26/4/2007. (γ) Roche Laboratories: "Tamiflu product information" (αρχείο PDF, 167 KB). (δ) de Jong MD, Thanh TT, Khanh TH, et al.: "Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection", New Engl J Med 353:2667-2672, 2005. (ε) Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R: "Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic", J Antimicrob Chemother 55(Supp 1): i5-i21, 2005 (PubMed). (στ) Butler D: "Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug (New article)", Nature, 438(7064):6, 2005 (Abstract). (ζ) Wikipedia: "Probenecid".

  8. (α) Times On Line (21/3/1007): "Japan issues Tamiflu warning after child deaths". (β) U.S. Food and Drug Adminstration (3/4/2009 ): "Tamiflu Pediatric Adverse Events: Questions and Answers". (γ) ΕΟΦ (Φαρμακοεπαγρύπνηση): "Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων δεν συνιστά μεταβολές στα πληροφοριακά στοιχεία για την ασφάλεια του TAMIFLU (oseltamivir)", "Συστάσεις του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων σχετικά με την επέκταση της διάρκειας ζωής του Tamiflu". (δ) London Evening Standard: "Supplies of anti-flu drug Tamiflu to be kept under guard".

  9. Roche: "Safety Data Sheet: Oseltamivir phosphate" (αρχείο PDF, 15 KB).

10. World Health Organization (15/2/2008): "WHO/ECDC frequently asked questions for Oseltamivir Resistance".

 

 

Αποποίηση ευθυνών: Έχει καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να εξασφαλισθεί η ορθότητα των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη σελίδα, ωστόσο ο έχων την επιμέλεια της σελίδας αυτής και το Τμήμα Χημείας δεν αναλαμβάνουν τη νομική ευθύνη για τυχόν σφάλματα, παραλείψεις ή ανακριβείς πληροφορίες. Επιπλέον, το Τμήμα Χημείας δεν εγγυάται την ορθότητα των αναφερόμενων σε εξωτερικές ιστοσελίδες, ούτε η αναφορά μέσω συνδέσμων (links) στις ιστοσελίδες αυτές, υποδηλώνει ότι το Τμήμα Χημείας επικυρώνει ή καθ' οιονδήποτε τρόπο αποδέχεται το περιεχόμενό τους.