Η χημική ένωση του μήνα

 [Ιανουάριος 2009]

Επιμέλεια σελίδας:

Τζούλια Αττά-Πολίτου, Αναπλ. Καθηγήτρια - Θανάσης Βαλαβανίδης, Καθηγητής - Κωνσταντίνος Ευσταθίου, Καθηγητής

"Τα συμπτώματα του συνδρόμου αποστέρησης από οπιούχα ναρκωτικά αποτελούν συμπτώματα ασθένειας, της εξάρτησης, η οποία μπορεί και πρέπει να τύχει θεραπείας"

Ιστορικό της ανακάλυψης και συνθετική παρασκευή της μεθαδόνης

Η μεθαδόνη είναι ένα συνθετικό ναρκωτικό αναλγητικό που αναπτύχθηκε στη ναζιστική Γερμανία κατά τα τέλη της δεκαετίας του 1930. Η παρασκευή νέων συνθετικών αναλγητικών απέβλεπε στην αντιμετώπιση ενδεχόμενης έλλειψης σε ακατέργαστο όπιο κατά τον επικείμενο πόλεμο. Τα νέα αυτά φάρμακα θα χρησιμοποιούνταν σε στρατιωτικούς και αστικούς πληθυσμούς αντί της μορφίνης και άλλων οπιούχων. Κατά το διάστημα 1939-40, η μεθαδόνη δοκιμάστηκε στον γερμανικό στρατό και διαπιστώθηκε ότι η επανειλημμένη χορήγησή της προκαλούσε εξάρτηση με συνέπεια να απορριφθεί η χρήση της [Αναφ. 1].

Το 1941 οι Bockmühl και Ehrhart κατέθεσαν αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας για τη σύνθεση της ουσίας (με το όνομα Hoechst 10820 ή polamidon). Πρέπει να σημειωθεί ότι η χημική δομή της μεθαδόνης διαφέρει σημαντικά από τη δομή της μορφίνης και των άλλων αλκαλοειδών του οπίου.

Το 1947 η μεθαδόνη εισήχθη στις Ηνωμένες Πολιτείες από την εταιρεία Eli Lilly ως αναλγητικό με την εμπορική ονομασία Dolophine (λατινικά dolor: πόνος). Με μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στο Πανεπιστήμιο Rockefeller της Νέα Υόρκης από τον καθηγητή Vincent Dole (ιατρός-βιοχημικός) σε συνεργασία με τη Μarie Nyswander (ψυχίατρος, σύζυγος του Dole) και τη Mary Jeanne Kreek (ιατρός), διαπιστώθηκε η δυνατότητα χρήσης της στη θεραπεία ατόμων εξαρτημένων από ηρωίνη [Αναφ. 2].

Μέχρι σήμερα, η θεραπεία υποκατάστασης με μεθαδόνη (γνωστή ως θεραπευτικό σχήμα Dole - Nyswander) θεωρείται ως η πιο συστηματικά μελετημένη και επιτυχημένη φαρμακοθεραπεία για την αντιμετώπιση της τοξικομανίας εξαρτημένων από οπιούχα ασθενών. Ωστόσο, η εφαρμογή αυτή έχει τύχει δριμείας κριτικής και έχει δημιουργήσει πολλές παρανοήσεις και πολιτικές αμφισβητήσεις ως προς την αξία της στη θεραπεία των ναρκομανών.

Σύνθεση μεθαδόνης: Η μέχρι σήμερα απλούστερη μέθοδος σύνθεσης της μεθαδόνης IX, γνωστή ως σύνθεση Bockmühl - Ehrhard, βασίζεται στην αντίδραση του διφαινυλοακετονιτριλίου (III) με το 1-διμεθυλαμινο-2-χλωροπροπάνιo (V). Η πλήρης αλληλουχία αντιδράσεων της σύνθεσης της μεθαδόνης δείχνεται στο παρακάτω σχήμα [Αναφ. 3α].

Η αντίδραση 1 περιγράφει τη σύνθεση του διφαινυλοακετονιτριλίου (ΙΙΙ) από βενζυλοκυανίδιο (Ι) (εμπορικά διαθέσιμη πρώτη ύλη, που θα μπορούσε να παρασκευαστεί εύκολα με αντίδραση βενζυλοχλωριδίου με κυανιούχα άλατα). Βρωμίωση του (Ι) παρέχει το ισχυρότατο δακρυγόνο (χρησιμοποιήθηκε στον 1ο Παγκόσμιο Πόλεμο) α-βρωμο-α-φαινυλακετονιτρίλιο (ΙI), το οποίο παρέχει αντίδραση Friedel-Crafts με βενζόλιο παρέχοντας το ΙΙΙ.

Η αντίδραση των ΙΙΙ και V πραγματοποιείται παρουσία ισχυρής βάσης και παρέχει μίγμα δύο ισομερών νιτριλίων, του νιτριλίου της μεθαδόνης (VIIIα) και του νιτριλίου της ισομεθαδόνης (VIIIβ) σε αναλογία περίπου 1:1 (στις περισσότερες περιπτώσεις). Αυτό οφείλεται στο ότι η αντίδραση 4 χωρεί μέσω σχηματισμού του προϊόντος κυκλοποίησης του V, του χλωριούχου 1,1,2-τριμεθυλοαζιριδινίου (VI) (αντίδραση 2). Ανάλογα με το ποια πλευρά του V θα προσβληθεί από το ανιόν του διφαινυλοακετονιτριλίου (VII) για να ανοιχθεί ο δακτύλιος του άλατος του αζιριδινίου, θα προκύψει διαφορετικό νιτρίλιο. Προσβολή από την αριστερή πλευρά θα δώσει το νιτρίλιο της μεθαδόνης, ενώ από τη δεξιά πλευρά το νιτρίλιο της ισομεθαδόνης.

Στο τελευταίο στάδιο αντικαθίσταται η ομάδα του νιτριλίου (-CN) με προπανοΰλιο (-COC2H5) με αντίδραση των νιτριλίων με επιτόπου παραγόμενο αιθυλομαγνησιοβρωμίδιο (αντίδραση 5), σύμφωνα με το γενικό σχήμα αντίδρασης νιτριλίων με αντιδραστήρια Grignard:

Η κετιμίνη (>C=NH), η οποία παράγεται από το νιτρίλιο της μεθαδόνης (VIIIα), υδρολύεται εύκολα προς μεθαδόνη. Αντίθετα, η αντίστοιχη κετιμίνη, η οποία παράγεται από το νιτρίλιο της ισομεθαδόνης (VIIIβ), υδρολύεται δύσκολα προς ισομεθαδόνη.

'Εχουν προταθεί παραλλαγές της μεθόδου ως προς το στάδιο της αντίδρασης 4, όπου με διαφορετικές βάσεις και συστήματα διαλυτών επιδιώκεται παραγωγή του επιθυμητού νιτριλίου (VIIIα) σε μεγαλύτερη αναλογία. Λεπτομέρειες της σύνθεσης και η σχετική βιβλιογραφία μπορεί να αναζητηθεί στην [Αναφ. 3β].

Οπτικοί αντίποδες της μεθαδόνης: Το μόριο της μεθαδόνης διαθέτει ένα ασύμμετρο κέντρο στον άνθρακα 6 του σκελετού της επτανόνης-3. Η αριστερόστροφη R-μεθαδόνη αναφέρεται ως κατά 1,5 έως 2,4 φορές φυσιολογικά δραστικότερη από το ρακεμικό μίγμα που προκύπτει από την παραπάνω σύνθεση. Ο διαχωρισμός των οπτικών αντιπόδων πραγματοποιείται με τη βοήθεια d-(+)-τρυγικού οξέος [Αναφ. 3γ] ή του (-)-3-βρωμο-καμφορο-σουλφονικού αμμωνίου [Αναφ. 3δ].

'Αλλες ονομασίες της μεθαδόνης: Συνώνυμα για την ελεύθερη βάση: Amidine, Amidone. Συνώνυμα για το υδροχλωρικό άλας της μεθαδόνης: Methadoni Hydrochloridum, Phenadone. Εμπορικά ονόματα για το υδροχλωρικό άλας: Adolan, Biodone, Dolmed, Dolophine, Eptadone, Heptadon, Ketalgine, Mephenon, Metasedin, Methaddict, Methadose, Methex, Pallidone, Phymet DTF, Physeptone, Pinadone DTF, Symoron, Synastone και άλλα.

Κατηγορίες ναρκωτικών

Ανάλογα με την προέλευσή τους τα ναρκωτικά διακρίνονται σε: (α) Φυσικά, ουσίες που ως έχουν, προέρχονται από το φυτικό ή το ζωικό βασίλειο (π.χ. μορφίνη, τετραϋδροκανναβινόλη). (β) Ημισυνθετικά, ουσίες που παρασκευάζονται σε χημικό εργαστήριο με χημική τροποποίηση μιας ουσίας φυσικής προέλευσης (π.χ. ηρωίνη, LSD). (γ) Συνθετικά, ουσίες που παρασκευάζονται εξ ολοκλήρου σε χημικό εργαστήριο με μεθοδολογίες οργανικής χημικής σύνθεσης (π.χ. διάφορες αμφεταμίνες, μεθαδόνη, φαινκυκλιδίνη ).

(β) Κατασταλτικά του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) (υπνωτικά, ηρεμιστικά, αγχολυτικά, κ.α.). Τα ναρκωτικά αυτά καταστέλλουν το ΚΝΣ και περιορίζουν τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων του εγκεφάλου. Η χημική τους σύσταση ποικίλει και πολλά από αυτά χρησιμοποιούνται για θεραπευτικούς σκοπούς. Τυπικά παραδείγματα είναι η αιθανόλη, τα παράγωγα του βαρβιτουρικού οξέος (βαρβιτουρικά) και οι διαζεπίνες.

(γ) Ψυχοδιεγερτικά. Ουσίες που δημιουργούν αισθήματα ευεξίας και διαύγειας. Τυπικά παραδείγματα είναι η κοκαΐνη και οι αμφεταμίνες.

(δ) Ψευδαισθησιογόνα ή παραισθησιογόνα ή ψυχομιμητικά. Ουσίες φυσικές ή συνθετικές με παραδείγματα το διαιθυλαμίδιο του λυσεργικού οξέος (LSD) και τα παράγωγα της ινδικής κάνναβης (κανναβινόλες, κανναβινοειδή, χασίς, μαριχουάνα).

Αριστερά: Εμπορικές καλλιέργειες φαρμακευτικής λευκής παπαρούνας στη Γαλλία (papaver somniferum, μήκων η υπνοφόρος). Δεξιά: Κάλυκας της λευκής παπαρούνας από τον οποίο ρέει ο οπιούχος χυμός, από τον οποίο παραλαμβάνεται η μορφίνη. Η μέση περιεκτικότητα του αποξηραμένου χυμού (οπίου) σε μορφίνη είναι 10% και μεταξύ άλλων οπιούχων περιέχει κωδεΐνη, θηβαΐνη και άλλα.		Μορφίνη και παράγωγά της (Μορφίνη: R, R' = H-, κωδεΐνη: R = CH3-, R' = H-, θηβαΐνη: R = R' = CH3-). H ηρωίνη (R, R' = CH3CO-) δεν υπάρχει στο όπιο, αλλά παρασκευάζεται με ακετυλίωση της μορφίνης (ημισυνθετικό οπιούχο).

(ε) Διάφορες εξαρτησιογόνες ουσίες. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν ουσίες των οποίων η χημική σύσταση και η φυσιολογική δράση παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλία. Στη γενική αυτή κατηγορία υπάγονται πτητικές χημικές ουσίες, διάφοροι διαλύτες και είδη κόλλας που περιέχουν διαλύτες.

Οπιοειδή ναρκωτικά

Φαρμακολογική δράση οπιοειδών

Ο οργανισμός για να ανταπεξέλθει σε καταστάσεις που δημιουργούν πόνο (σωματικό ή και ψυχικό), δημιουργεί μια σειρά ενδογενών πεπτιδικών νευροδιαβιβαστών, τα οπιοπεπτίδια (ενδορφίνες, εγκεφαλίνες, δυνορφίνες κ.α.). Τα πεπτίδια αυτά είναι τα "φυσικά" αναλγητικά (και αντικαταθλιπτικά) του οργανισμού. Το αναλγητικό αποτέλεσμα επέρχεται με τη σύνδεσή τους με ορισμένους υποδοχείς πρωτεϊνικής φύσης (πρωτεΐνες G) που βρίσκονται στην επιφάνεια ορισμένων κυττάρων. Τα οπιοειδή "μιμούνται" τη δράση αυτών των "φυσικών" αναλγητικών.

Τα οπιοειδή, λόγω της στερεοχημικής διάταξης του μορίου τους, συνδέονται εκλεκτικά με τις 4 οικογένειες υποδοχέων οπιοειδών (opioids receptors). Οι υποδοχείς αυτοί διακρίνονται σε διάφορες κατηγορίες και χαρακτηρίζονται με ελληνικά γράμματα όπως μ, κ, σ και δ. Οι κατηγορίες αυτές μπορεί να υποδιαιρούνται σε επιμέρους υποκατηγορίες.

Οι υποδοχείς οπιοειδών βρίσκονται πάνω στις μεμβράνες ορισμένων κυττάρων του ΚΝΣ, σε νευρικές απολήξεις στην περιφέρεια και σε κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα. Η κάθε οικογένεια υποδοχέων παρουσιάζει διαφορετική ειδικότητα για τα φάρμακα που προσδένει. Οι αναλγητικές ιδιότητες των οπιοειδών οφείλονται κυρίως στη σύνδεσή τους με τους υποδοχείς μ (υποδοχείς "μορφίνης"), ενώ συμβάλλουν επίσης και οι υποδοχείς κ (υποδοχείς "κυκλαζοκίνης"). Η ισχύς της σύνδεσης σχετίζεται άμεσα με τον βαθμό της προκαλούμενης αναλγησίας [Αναφ. 7, 8].

Τα οπιοειδή, ανάλογα με τη χημική συγγένεια που έχουν και τις αλληλεπιδράσεις με τους υποδοχείς, διακρίνονται σε ισχυρούς ή ασθενέστερους αγωνιστές, μικτούς αγωνιστές-ανταγωνιστές και ανταγωνιστές:

Οι ισχυροί αγωνιστές εμφανίζουν μεγάλη συγγένεια προς τους υποδοχείς μ, ποικίλουν σε βαθμό συγγένειας ως προς τους υποδοχείς δ και κ και έχουν μικρή συγγένεια προς τους υποδοχείς σ, ενώ οι ασθενέστεροι αγωνιστές παρουσιάζουν μικρότερη αναλγητική δράση. Τυπικά παραδείγματα ισχυρών αγωνιστών οπιοειδών είναι η μορφίνη, η ηρωίνη και τα συνθετικά οπιοειδή μεθαδόνη, πεθιδίνη και φαιντανύλη.

Οι μικτοί αγωνιστές-ανταγωνιστές είναι φάρμακα που διεγείρουν έναν υποδοχέα αλλά αποκλείουν έναν άλλον. Τα αποτελέσματα που προκαλούνται από τη χορήγησή τους εξαρτώνται από το αν το άτομο έχει προηγουμένως εκτεθεί σε οπιοειδή. Τα φάρμακα αυτά δρουν:

(α) Ως αγωνιστές σε άτομα που δεν τους έχουν χορηγηθεί πρόσφατα οπιοειδή και δρουν ως αναλγητικά.

(β) Ως ανταγωνιστές σε άτομα με εξάρτηση σε οπιοειδή, με αποκλεισμό των υποδοχέων και πρόκληση συμπτωμάτων συνδρόμου αποστέρησης.

Οι περισσότεροι μικτοί αγωνιστές-ανταγωνιστές προκαλούν δυσφορία αντί για ευφορία, γεγονός που συνδέεται με την ενεργοποίηση εκ μέρους τους των υποδοχέων σ. Μικτοί αγωνιστές-ανταγωνιστές είναι η βουπρενορφίνη και η πενταζοκίνη. Να σημειωθεί ότι πολλές ουσίες μπορούν να δρουν ως αγωνιστές για ορισμένους υποδοχείς και ως ανταγωνιστές για άλλους.

Οι ανταγωνιστές συνδέονται με υψηλή χημική συγγένεια στους υποδοχείς των οπιοειδών, αλλά δεν ενεργοποιούν την αντίδραση που προκαλείται από τη σύνδεση αγωνιστών στους ίδιους υποδοχείς. 'Οταν χορηγούνται σε μη εξαρτημένα άτομα δεν προκαλούν σημαντική δράση, ενώ όταν χορηγούνται σε εξαρτημένα από οπιοειδή άτομα, αναστέλλουν τη δράση των αγωνιστών και προκαλούν εκδήλωση συνδρόμου αποστέρησης. Τυπικοί ανταγωνιστές οπιοειδών είναι οι ουσίες ναλοξόνη και ναλτρεξόνη, που έχουν παρόμοια μεταξύ τους δράση. Οι ουσίες αυτές εκτοπίζουν ταχύτατα οπιοειδή ήδη προσδεδεμένα στους υποδοχείς και χορηγούνται σε περιστατικά δηλητηριάσεων από οπιοειδή, για την ανάταξη του κώματος και της αναπνευστικής καταστολής που προκαλείται σε περιπτώσεις λήψης υπερβολικής δόσης οπιοειδών [Αναφ. 6-8].

Απεικονίσεις των υποδοχέων οπιοειδών μ , κ και δ. Αριστερά: η διάταξη στο χώρο επί της κυτταρικής μεμβράνης. Δεξιά: Η πεπτιδική αλυσίδα των υποδοχέων [Αναφ. 2ε].		Διαφορά στη δραστικότητα (φυσιολογική δράση) μεταξύ αγωνιστών - ανταγωνιστών υποδοχέων μ [Αναφ. 1ε].

Ηρωίνη

Η ηρωίνη είναι ένα ημισυνθετικό οπιοειδές (διακετυλεστέρας της μορφίνης) το οποίο παρουσιάζει παρόμοια φαρμακολογική δράση με τη μορφίνη, αλλά η επίδρασή της έχει περίπου τη μισή διάρκεια από εκείνη της μορφίνης και θεωρείται περισσότερο τοξική από αυτήν. Σε οξεία ή χρόνια δηλητηρίαση με ηρωίνη εμφανίζονται παρόμοια συμπτώματα με αυτά της μορφίνης, όμως η ηρωίνη προκαλεί ευκολότερα εξάρτηση και οδηγεί σε επικίνδυνη τοξικομανία, όταν λαμβάνεται για μεγάλο χρονικό διάστημα [Αναφ. 9].

Αριστερά: Φιαλίδια φαρμακευτικών σκευασμάτων ηρωίνης των αρχών του 20ου αιώνα. Μέσον: Διαφήμιση ηρωινούχου αντιβηχικού σκευάσματος της ίδιας εποχής. Δεξιά: Η μόνη σύγχρονη "χρησιμότητα" της ηρωίνης. Ηρωίνη: Η μάστιγα της σύγχρονης εποχής. Σύντομα μετά την εφαρμογή της μορφίνης ως πανίσχυρου αναλγητικού, διαπιστώθηκε ότι μετά τη χορήγησή της για κάποιο χρονικό διάστημα, π.χ. για ένα μήνα, ο ασθενής εμφάνιζε εξάρτηση. Οι επιστήμονες προσπάθησαν να τροποποιήσουν το μόριο της μορφίνης, πιστεύοντας ότι άλλο μέρος του μορίου ήταν υπεύθυνο για το αναλγητικό αποτέλεσμα και άλλο για την προκαλούμενη εξάρτηση. Η ηρωϊνη παρασκευάσθηκε το 1874 για πρώτη φορά από τον 'Αγγλο χημικό C. R. Alder Wright, με αντίδραση της μορφίνης με οξικό ανυδρίτη και παρήγαγε τη διακετυλομορφίνη. Διαπίστωσε ότι η ουσία είχε πολύ πιο έντονη δράση από την καθαρή μορφίνη και η νέα αυτή ουσία ξεχάστηκε για 23 χρόνια. Το 1897 οι Felix Hoffman και Heinrich Dresser της γερμανικής Φαρμακευτικής εταιρείας "Bayer" επιχείρησαν πάλι ακετυλίωση της μορφίνης σε μια αποτυχημένη προσπάθεια σύνθεσης κωδεΐνης, που βέβαια οδήγησε στην παραγωγή διακετυλομορφίνης. Διαπιστώθηκε ότι η αναλγητική της δράση ήταν κατά 1,5-2 φορές εντονότερη από εκείνη της μορφίνης. Η ουσία δημιουργούσε στον λήπτη την αίσθηση του μεγαλείου, τον έκανε να νοιώθει σαν ήρωας και για τον λόγο αυτό από τότε ονομάστηκε ηρωίνη (heroin). Πολλοί επιστήμονες θεώρησαν ότι πράγματι η ηρωίνη είναι ένα πανίσχυρο αναλγητικό που δεν προκαλεί εξάρτηση (χαρακτηριστικά, για το διάστημα 1898 έως το 1910 χορηγούταν ως αντιβηχικό). Μάλιστα, πολλοί χρησιμοποίησαν ηρωίνη για να καταπολεμήσουν την εξάρτηση προς τη μορφίνη. Ωστόσο, η ηρωίνη υπήρξε μια οδυνηρή απογοήτευση. Αποδείχθηκε πολύ πιο επικίνδυνη από τη μορφίνη ως προς την εξάρτηση. Η μεγαλύτερη δραστικότητα της ηρωίνης οφείλεται στον πλέον λιπόφιλο χαρακτήρα της σε σχέση με τη μορφίνη, γεγονός που επιτρέπει την ταχύτερη μεταφορά της στα κύτταρα του ΚΝΣ, όπου υπόκειται σε ενζυμική υδρόλυση επανασχηματίζοντας μορφίνη. Ο εξαρτημένος από την ηρωίνη σε κατάσταση στέρησης βρίσκεται σε πλήρη αποσυντονισμό και επανέρχεται σε δράση μόλις δεχθεί τη "δόση" του. Αναφέρεται χαρακτηριστικά, ότι "μια ένεση ηρωίνης σε έναν ηρωινομανή, είναι σαν μια ένεση ζωής σε ένα πτώμα". Ωστόσο, ο ηρωινομανής απαλλάσσεται από τα στερητικά συμπτώματα μετά την ένεση ηρωίνης, ακριβώς λόγω της σοβαρής βλάβης που έχει υποστεί ο οργανισμός του από την εξάρτηση [Αναφ. 9].

Φαρμακολογία μεθαδόνης

Η μεθαδόνη έχει ανάλογες φαρμακολογικές ιδιότητες με τη μορφίνη και έχει έντονη αναλγητική δράση (ισοδύναμη με αυτή της μορφίνης αλλά με μεγαλύτερη διάρκεια καθώς και αντιβηχική δράση). Χορηγείται αντί της μορφίνης και της υδρομορφόνης, σε ασθενείς με οξείς πόνους, όπως σε καρκινοπαθείς και μετεγχειρητικούς ασθενείς.

Αποτελεί την ουσία επιλογής στη θεραπεία της εξάρτησης από οπιούχα παράγωγα, σε ειδικά Κέντρα Απεξάρτησης, στα οποία χορηγείται μεθαδόνη ως υποκατάστατο των οπιούχων, με ιδιότητες αγωνιστή των μ υποδοχέων. Με την κατάλληλη ημερήσια δόση μπορεί να εξαλείψει την έντονη επιθυμία για οπιούχα. Αρκετά εξαρτημένα άτομα κατορθώνουν, ύστερα από ένα διάστημα, να διακόψουν σταδιακά και τη μεθαδόνη, αφού το σύνδρομο αποστέρησης, που η ίδια προκαλεί, είναι πιο ήπιο από αυτό που προκαλούν τα οπιούχα. Οι χορηγούμενες δόσεις εξαρτώνται από τις ανάγκες του εξαρτημένου ατόμου [Αναφ. 6].

Θεραπευτική χορήγηση μεθαδόνης σε προγράμματα απεξάρτησης από οπιούχα ναρκωτικά: Η μεθαδόνη, αν και η ίδια είναι εξαρτησιογόνος ουσία, πλεονεκτεί ως υποκατάστατο στην οξεία φάση της εξάρτησης από οπιούχα γιατί χορηγείται από το στόμα, οπότε μειώνονται οι κίνδυνοι μολύνσεων από την ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή λήψη της ηρωίνης (αποστήματα, θρομβώσεις, ηπατίτιδες και AIDS). Η δράση της διαρκεί πολύ περισσότερο από εκείνη της ηρωίνης. Μία δόση μεθαδόνης είναι αποτελεσματική για τουλάχιστον 24 ώρες, ενώ η δράση της ηρωίνης διαρκεί λίγες μόνο ώρες. Αρχικά επιδιώκεται η ανταπόκριση του ασθενούς σε δοσολογικό σχήμα επαρκές για την καταστολή της επιθυμίας λήψης ηρωίνης ή μορφίνης και της εμφάνισης συμπτωμάτων αποστέρησης για 12-24 ώρες, χωρίς όμως να προκαλέσει ευφορία.

Ο καθορισμός της αποτελεσματικής δόσης μεθαδόνης είναι πρωτεύουσας σημασίας και πραγματοποιείται με εκτίμηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς και πολλές φορές με προσδιορισμό των επιπέδων μεθαδόνης στο αίμα. [Αναφ. 10].

Τα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά που συνηγορούν στη χρήση της μεθαδόνης σε θεραπευτικά προγράμματα υποκατάστασης ατόμων εξαρτημένων από ηρωίνη είναι: (1) η υψηλή βιοδιαθεσιμότητα και ο σχετικά μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής της, που επιτρέπουν την εφάπαξ καθημερινή χορήγησή της από το στόμα, (2) ο έλεγχος διαταραχών της συμπεριφοράς, (3) η ύπαρξη ειδικού ανταγωνιστή, της ναλοξόνης, που μπορεί να χορηγηθεί σε περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης μεθαδόνης [Αναφ. 5α].

Φαρμακολογική δράση της μεθαδόνης και σύνδεσή της με υποδοχείς: Η μεθαδόνη δεσμεύεται στους υποδοχείς των οπιοειδών μ, δ και κ. Η μεγαλύτερη δράση της ασκείται στους υποδοχείς μ, η ενεργοποίηση των οποίων προκαλεί αναλγησία, αναπνευστική καταστολή, φυσική εξάρτηση και ανοχή [Αναφ. 11δ]. Η μεθαδόνη χορηγείται συνήθως από το στόμα, ως υδροχλωρικό άλας του ρακεμικού μίγματος (R,S-μεθαδόνη), υπό τη μορφή είτε δισκίου είτε πόσιμου διαλύματος και απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από τη γαστρεντερική οδό [Αναφ. 1].

Τα εναντιομερή της μεθαδόνης διαφοροποιούνται ως προς την ισχύ σύνδεσης με τους υποδοχείς των οπιοειδών. Η R-μεθαδόνη εμφανίζει δέκα φορές υψηλότερη συγγένεια με τους υποδοχείς οπιοειδών μ και δ, με αποτέλεσμα να εμφανίζει έως και πενήντα φορές μεγαλύτερη αναλγητική δράση από ό,τι η S-μεθαδόνη. Υποστηρίζεται ότι η R-μεθαδόνη εμποδίζει την πρόκληση συμπτωμάτων αποστέρησης [Αναφ. 12-14]. S-μεθαδόνη εμφανίζεται σχεδόν ανενεργή ως υποκατάστατο των οπιοειδών, ωστόσο διατηρεί ορισμένα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά, όπως τις αντιβηχικές ιδιότητες [Αναφ. 13]. Εκτιμάται πως η χορήγηση καθαρής R-μεθαδόνης μπορεί να μειώσει τους θανάτους από υπερβολική δόση μεθαδόνης [Αναφ. 14γ].

Θεραπευτικές δόσεις και χρόνος δράσης της μεθαδόνης: Ως αναλγητικό η μεθαδόνη χορηγείται σε δόση των 2,5 έως 10 mg κάθε 3 έως 6 ώρες. Η αναλγητική δράση εμφανίζεται 15 λεπτά μετά τη χορήγηση. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης, σε ασθενή στον οποίο χορηγείται για πρώτη φορά μεθαδόνη, προκαλεί αναλγητική δράση που μπορεί να διαρκέσει μέχρι και 72 ώρες.

Σε προγράμματα υποκατάστασης συνήθως χορηγούνται 40 έως 60 mg μεθαδόνης ημερησίως. Η χορηγούμενη δόση μπορεί να φθάσει τα 180 mg και σε σπάνιες περιπτώσεις ακόμη υψηλότερα. Οι δόσεις αυτές είναι θανατηφόρες αν χορηγηθούν σε άτομα που δεν έχουν αναπτύξει ανοχή σε οπιοειδή. Να σημειωθεί ότι ανοχή που έχει αναπτυχθεί π.χ. ως προς την ηρωίνη μεταφέρεται και στη μεθαδόνη [Αναφ. 14].

Ανάπτυξη εξάρτησης και ανοχής: Σημαντική επιπλοκή κατά τη χρήση μεθαδόνης και οπιούχων γενικότερα είναι η ανάπτυξη ανοχής μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων. Η ανοχή αυτή οφείλεται, τουλάχιστον εν μέρει, σε αλλαγή της έκφρασης και της λειτουργίας των μ υποδοχέων.

Σύνδρομο αποστέρησης: Το σύνδρομο αποστέρησης από χρήση οπιούχων εκδηλώνεται με σφοδρή επιθυμία λήψης οπιούχου, άγχος, εφίδρωση, δακρύρροια, ρινόρροια, αϋπνία, διάρροια, ναυτία, έμετο, ταχυκαρδία και έντονα μυικά, αρθρικά και σπλαχνικά άλγη. Τα συμπτώματα αποστέρησης μεθαδόνης είναι ηπιότερα, αλλά μεγαλύτερης διάρκειας σε σύγκριση με αυτά των οπιούχων ναρκωτικών [Αναφ. 5]. Τα στοιχεία αυτά αποτελούν τη βάση της χρήσης μεθαδόνης στη θεραπεία υποκατάστασης ατόμων εξαρτημένων από μορφίνη ή ηρωίνη ώστε να αποφεύγονται τα έντονα στερητικά συμπτώματα. Οι χρήστες οπιούχων εμφανίζουν μικρότερη διάθεση για κατάχρηση μεθαδόνης από ό,τι για μορφίνη ή ηρωίνη.

Παρενέργειες: Οι συνήθεις παρενέργειες της μεθαδόνης περιλαμβάνουν αυξημένη εφίδρωση, ξηροστομία, ανορεξία, ζάλη και ίλιγγο, δυσκοιλιότητα, ναυτία και έμετο, υπόταση, διαταραχές στον ύπνο ή λήθαργο, μείωση της σεξουαλικής διάθεσης και δυσκολία στη συγκέντρωση του ατόμου. Μπορεί να συνεχιστούν για μεγάλα χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης, αλλά συνήθως χωρίς ιδιαίτερες επιπτώσεις [Αναφ. 5, 14].

Προβλήματα της θεραπείας υποκατάστασης με μεθαδόνη

Η θεραπεία υποκατάστασης με μεθαδόνη απαιτεί συνεχείς ελέγχους και εκτιμήσεις της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Πέραν της αναποτελεσματικότητας του κάθε μη σωστά παρακολουθούμενου σχήματος υποκατάστασης, θα πρέπει να τονιστεί ότι η μεθαδόνη είναι μια δραστικότατη φαρμακευτική ουσία, που η ίδια δρα ως εξαρτησιογόνος ουσία και δυστυχώς έχουν αυξηθεί οι θάνατοι από την παράνομη χρήση της.

Αλληλεπιδράσεις μεθαδόνης με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα: Η θεραπεία υποκατάστασης διαρκεί μήνες ή έτη έως ότου επιτευχθεί η πλήρης απεξάρτηση του ατόμου [Αναφ. 13]. Κατά τη διάρκεια του χρονικού αυτού διαστήματος, μπορεί να είναι απαραίτητη αγωγή και με άλλα φάρμακα, δεδομένου του υψηλού βαθμού νοσηρότητας των εξαρτημένων ατόμων, οπότε και αυξάνει η πιθανότητα σημαντικών αλληλεπιδράσεων με απρόβλεπτες συνέπειες στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας υποκατάστασης [Αναφ. 1α]. Στην επιλογή του δοσολογικού σχήματος, η ταυτόχρονη λήψη άλλων φαρμάκων λαμβάνεται σοβαρά υπόψη γιατί οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μπορεί να προκαλέσουν σύνδρομο αποστέρησης ή να έχουν ως αποτέλεσμα τοξίκωση από μεθαδόνη [Αναφ. 11δ].

Στα προγράμματα υποκατάστασης για να αποτρέπονται ή να αντιμετωπίζονται έγκαιρα οι φαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις θα πρέπει: (1) να καταγράφονται όλα τα φάρμακα και οι ουσίες που λαμβάνει ο ασθενής, περιλαμβανομένου του οινοπνεύματος, πριν του χορηγηθεί ένα νέο φάρμακο, (2) να λαμβάνονται υπόψη οι φαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις, η φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική των φαρμάκων που συγχορηγούνται και (3) να συνεκτιμώνται ασθένειες, όπως ανεπάρκεια νεφρών ή ήπατος, που τροποποιούν τη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των φαρμάκων.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός: Εξαρτημένες από οπιούχα και κυρίως ηρωίνη έγκυες γυναίκες μπορεί να γεννήσουν νεογνά επίσης εξαρτημένα, που εμφανίζουν σύνδρομο αποστέρησης αμέσως μετά ή μέσα σε 2-10 ημέρες από τον τοκετό. Οι γυναίκες αυτές εντάσσονται σε πρόγραμμα υποκατάστασης με μεθαδόνη κατά προτεραιότητα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης τους και κατά την επιλόχεια περίοδο. Στο νεογνό, που γεννιέται με αναπνευστικά και άλλα προβλήματα, δεν χορηγείται ναλοξόνη, αλλά οπιοειδή και μη οπιοειδή, ηρεμιστικά ή και υπνωτικά φάρμακα (φαινοβαρβιτάλη, χλωροπρομαζίνη κ.α.). Ο θηλασμός των νεογνών δεν επιτρέπεται στις περισσότερες χώρες λόγω της αυξημένης ανησυχίας για την περιεκτικότητα του μητρικού γάλακτος σε μεθαδόνη. Ωστόσο, από ορισμένους ο θηλασμός έχει προταθεί ως εναλλακτικός ή συμπληρωματικός τρόπος θεραπείας για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων νεογνικού συνδρόμου αποστέρησης [Αναφ. 15].

Πρόσφατα έχουν δημοσιευθεί μέθοδοι αεριοχρωματογραφίας-φασματομετρίας μαζών (GC/MS) για τον προσδιορισμό της μεθαδόνης και των δύο κύριων μεταβολιτών της EDDP (2-αιθυλιδενο-1,5-διμεθυλο-3,3-διφαινυλοπυρρολιδίνη) και EMDP (2-αιθυλο-5-μεθυλο-3,3-διφαινυλο-1-πυρρολίνη) στο πλάσμα (που λαμβάνεται από το φλεβικό και αρτηριακό αίμα του ομφαλίου λώρου και το αίμα γυναικών) καθώς και στο μητρικό γάλα που μπορεί να συμβάλλουν στην εκτίμηση του κινδύνου για το νεογνό, προκειμένου να εκτιμηθεί κατά περίπτωση η άδεια θηλασμού ως "θεραπευτική αντιμετώπιση" του νεογνικού συνδρόμου αποστέρησης [Αναφ. 16].

Τοξικότητα Μεθαδόνης - Θανατηφόρες Δηλητηριάσεις: Η ελάχιστη θανατηφόρα δόση μεθαδόνης είναι 50 mg, αλλά σε άτομα που συμμετέχουν σε προγράμματα υποκατάστασης και έχουν αναπτύξει ανοχή στη μεθαδόνη ενδέχεται δόση 200 mg, ή ακόμη μεγαλύτερη, να μην είναι θανατηφόρα. Σε μη εθισμένα άτομα οι τοξικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα κυμαίνονται από 1,0 έως 2,0 μg/mL, ενώ συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από 2,0 μg/mL θεωρούνται θανατηφόρες [Αναφ. 14α]. Ακόμη, λόγω του αργού μεταβολισμού της στο σώμα (24-36 ώρες) μπορεί η πολλαπλή λήψη μικρών δόσεων μεθαδόνης να οδηγήσει σε επικίνδυνα επίπεδα συγκεντρώσεών της. Παρουσία οινοπνεύματος τα επίπεδα της μεθαδόνης που θεωρούνται τοξικά ή θανατηφόρα είναι σημαντικά χαμηλότερα λόγω της συνεργικής δράσης της αιθανόλης [Αναφ. 17].

Σφοδρές κριτικές έχουν αναφερθεί για τα μειονεκτήματα της θεραπείας υποκατάστασης με μεθαδόνη και την τοξικότητά της καθώς και τους θανάτους που έχουν προκληθεί από τη διάθεση μέρους της συνταγογραφούμενης ποσότητας στη μαύρη αγορά. Σε ένα μνημόνιο ενός πρώην τοξικομανούς προς το βρετανικό κοινοβούλιο, παρουσιάζονται γλαφυρά από τη δική του σκοπιά οι κίνδυνοι από την ανεξέλεγκτη λήψη μεθαδόνης [Αναφ. 18].

Σε περιστατικά λήψης υπερβολικής δόσης μεθαδόνης παρατηρείται αναπνευστική καταστολή, συστολή της κόρης του οφθαλμού (μύση), έντονη υπνηλία και λήθαργος, καταπληξία ή και κώμα, μυοχάλαση, ψυχρό και κολλώδες δέρμα, αρρυθμία, βραδυκαρδία και υπόταση, ενώ σε σοβαρότερα περιστατικά εμφανίζεται πνευμονικό οίδημα, κυκλοφοριακή κατάρρευση, καρδιακή ανακοπή και θάνατος [Αναφ. 14α, 19-21].

'Εχουν αναφερθεί πολλοί θάνατοι από υπερδοσολογία μεθαδόνης, αλλά στα περισσότερα περιστατικά η τοξικολογική ανάλυση απέδειξε την ταυτόχρονη παρουσία και άλλων ουσιών με συχνότερα εμφανιζόμενες τις βενζοδιαζεπίνες [Αναφ. 19-22].

Στο προηγούμενο σχήμα (αριστερά) δείχνεται η αύξηση των θανάτων από υπερδοσολογία μεθαδόνης στις ΗΠΑ για το διάστημα 1999-2004 σε σχέση με τους θανάτους από άλλα οπιοειδή (στοιχεία του Εθνικού Κέντρου Στατιστικών Υγείας των ΗΠΑ). Οι ηλικίες των ασθενών κατά τις οποίες παρατηρούνται θανατηφόρες δηλητηριάσεις φαίνονται στο ίδιο σχήμα (δεξιά). Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη θνησιμότητα που συνδέεται με τη μεθαδόνη μπορεί να βρεθεί σε δελτίο της Υπηρεσίας Κατάχρησης Ουσιών και Υπηρεσιών Ψυχικής Υγείας (SAMHSA) των ΗΠΑ [Αναφ. 23].

Θεραπευτική αντιμετώπιση δηλητηριάσεων-Αντίδοτα: Η ναλοξόνη αποτελεί το ειδικό αντίδοτο σε περιστατικά δηλητηριάσεων με μεθαδόνη [Αναφ. 15α]. Χορήγηση εφάπαξ δόσης ναλοξόνης 2 mg δύναται να αναστρέψει την τοξικότητα της μεθαδόνης κι εάν κρίνεται απαραίτητο, η δόση επαναλαμβάνεται κάθε 2 έως 3 λεπτά μέχρι ολικής δόσης 10 mg [Αναφ. 5].

Βιβλιογραφία - Πηγές από το Διαδίκτυο

  1. (α) Drugs Information Online (Drugs.com): "Methadone". (β) Roxane Laboratories, Inc.: "Dolophine Hydrochloride CII" (αρχείο PDF, 135 KB). (γ) Wikipedia: "Methadone". (δ) The Vaults of Erowid: "Methadone". (ε) Saxon JA: "Development of Methadone and Buprenorphine Treatments for Opioid Dependence" (Washington State, Department of Community, Trade & Economic Development).

  2. (α) McCarty M: "Presentation of the Academy Medal to Vincent P. Dole, M.D." (αρχείο PDF, 804 KB). (β) Herman J: "Medical Methadone Maintenance: The Further Concealment of a Stigmatized Condition". (γ) Brecher ME, et al: "Chapter 14. Enter methadone maintenance", The Consumers Union Report on Licit and Illicit Drugs (Shaffer Library on Drug Policy), 1972. (δ) Dole VP, Nyswander ME: "Heroin Addiction - A Metabolic Disease", Arch Intern Med 120:19-24, July 1967 (αρχείο PDF 39 KB). (ε) Kreek MJ: "Long Acting Opioids: Challenges in Pharmacotherapy" (παρουσίαση PowerPoint, Σεπτέμβριος 2003).

  3. (α) Bockmuhl Μ, Ehrhard G: "Über eine neue Klasse von spasmolytisch und analgetisch wirkenden Verbindungen, I", Ann. Chem. 561:52-85, 1948 (αρχείο PDF, 3,96 MB). (β) The Vaults of Erowid: "Synthesis of Methadone". (γ) Larsen ΑΑ, Tullar BF, Elpern B, Buck JS: "The resolution of methadone and related compounds", Journal of American Chemical Society 70(12):4194-4197, 1948. (δ) Lemberg Κ, Kontinen VK, Viljakka K, Kylänlahti I, Yli-Kauhaluoma J, Kalso E: "Morphine, oxycodone, methadone and its enantiomers in different models of nociception in the rat ", Anesth Analg 102:1768-1774, 2006 (PubMed).

  4. European Legal Data Base on Drugs: "Ν 1729/1987 / Α-144 Καταπολέμηση ναρκωτικών και άλλες διατάξεις".

  5. (α) Κουτσελίνης Α: "Τοξικολογία", Εκδόσεις Γ. Παρισιάνος, Αθήνα, 1997. (β) Κουτσελίνης Α, Δημόπουλος Γ: "Ναρκωτικά", Εκδόσεις Gutenberg, Αθήνα, 1973. (γ) Κουτσελίνης ΑΚ: "Εξαρτησιογόνες Ουσίες", Επιστημονικές Εκδόσεις Παρισιάνου, Αθήνα, 2002. (δ) Αλεβιζόπουλος Γ: "Εξάρτηση από ναρκωτικά", Ποινικά Χρονικά 6:493-500, 2008.

  6. Μαρσέλος Μ: "Εξαρτησιογόνες ουσίες: Φαρμακολογία, Τοξικολογία, Ιστορία, Κοινωνιολογία", Εκδόσεις Τυπωθήτω, Αθήνα, 2005

  7. (α) Wikipedia: "Opioid receptor". (β) Helm S, Trescot AM, Colson J, Sehgal N, Silverman S: "Opioid antagonists, partial agonists, and agonist/antagonists: The role of office-based detoxication", Pain Physician 11:225-235, 2008. (γ) Corbett A, McKnight S, Henderson G: "Opioid Receptors". (δ) Goodman and Gilman's: "The pharmacological basis of therapeutics", 8th edition, McGraw-Hill International Edition, Editors: A. Goodman Gilman, T. Rall, A. Nies, 1992.